Doxazosin

Doxazosin là thuốc phong bế thụ thể alpha1- adrenergic ở sau si-náp, là một dẫn chất của quinazolin. Tác dụng chủ yếu của doxazosin là phong bế chọn lọc các thụ thể alpha1 – adrenergic ở động mạch nhỏ và tĩnh mạch.

Tên chung quốc tế: Doxazosin.

Loại thuốc: Thuốc phong bế thụ thể alpha – adrenergic. Thuốc kháng alpha – adrenergic.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén, chứa 1, 2, 4, 8 mg doxazosin.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Doxazosin là thuốc phong bế thụ thể alpha1- adrenergic ở sau si-náp, là một dẫn chất của quinazolin. Tác dụng chủ yếu của doxazosin là phong bế chọn lọc các thụ thể alpha1 – adrenergic ở động mạch nhỏ và tĩnh mạch, dẫn đến giảm sức cản thành mạch ngoại vi và giảm lượng máu từ tĩnh mạch về tim. Tác dụng chống tăng huyết áp của doxazosin do sự giảm sức cản mạch nói trên. Những nghiên cứu trên người bình thường cho thấy doxazosin đối kháng cạnh tranh với tác dụng tăng áp của phenylephrin (chất chủ vận alpha1) và phong bế tác dụng tăng huyết áp tâm thu của norepinephrin.

Thông thường doxazosin không làm tăng nhịp tim, một đáp ứng thường xảy ra với các thuốc gây giãn mạch khác. Khác với thuốc phong bế alpha kinh điển, doxazosin không phong bế các thụ thể alpha2 – adrenergic ở đầu cùng thần kinh hệ adrenergic. Ðiều quan trọng là các thụ thể alpha2 này với chức năng điều hòa ngược sẽ hạn chế giải phóng norepinephrin. Những thuốc phong bế alpha không đặc hiệu cũng có tác dụng phong bế những thụ thể này và do đó gây giải phóng norepinephrin liên tục quá thừa, gây nên nhịp tim nhanh, đánh trống ngực và tăng hoạt tính của renin trong huyết tương từ phức hợp cạnh cầu thận. Còn những thuốc phong bế đặc hiệu thụ thể alpha1 – adrenergic thì tránh được hiện tượng quá thừa chất dẫn truyền thần kinh trên, do đó gây phản xạ kích thích tim ít hơn và ít làm tăng hơn hoạt tính renin trong huyết tương, so với các thuốc phong bế alpha không đặc hiệu. Doxazosin cũng tác động lên hệ thần kinh trung ương, giảm bớt dòng giao cảm. Ngoài tác dụng chống tăng huyết áp, doxazosin còn làm tăng chút ít nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), tỷ lệ HDL/ cholesterol toàn phần, làm giảm chút ít nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), nồng độ cholesterol toàn phần và triglycerid. Do đó thuốc đặc biệt có lợi cho người bệnh tăng huyết áp có kèm theo tăng lipid huyết. Thuốc còn có tác dụng làm giảm đường huyết nên dùng thích hợp cho người bệnh đái tháo đường và kháng insulin.

Doxazosin mesylat cũng dùng thích hợp cho người bệnh có cùng một lúc bệnh hen và phì đại thất trái và cho người bệnh cao tuổi. Dùng doxazosin để điều trị cho kết quả giảm phì đại thất trái, do giảm hoạt tính của renin. Doxazosin ức chế kết tụ tiểu cầu và tăng hoạt tính chất hoạt hóa plasminogen trong các mô.

Trong điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt, doxazosin đối kháng một cách có chọn lọc với co bóp tuyến tiền liệt, màng bọc tiền liệt, đáy bàng quang và niệu đạo; các co bóp này diễn ra qua trung gian các thụ thể alpha1 – adrenergic, do đó trương lực các cơ quan trên đều giảm. Kết quả là áp lực niệu đạo, lực cản bài niệu từ bàng quang đều giảm, giải thoát tắc nghẽn đường tiểu tiện và làm biến chuyển các triệu chứng phì đại lành tính tuyến tiền liệt.

Doxazosin được hấp thu tốt khi dùng đường uống, nồng độ đỉnh huyết tương xuất hiện sau dùng thuốc khoảng 2 – 3 giờ. Khả dụng sinh học của doxazosin khoảng 65%, phản ánh sự chuyển hóa của thuốc qua gan lần đầu. Thuốc chuyển hóa phần lớn ở gan, chủ yếu bằng cách khử O – methyl trong nhân quinazolin hoặc hydroxyl hóa ở nửa benzodioxan. Thuốc thải trừ chủ yếu qua phân dưới dạng các chất chuyển hóa và một phần nhỏ dưới dạng không đổi, chỉ 9% thuốc đã dùng thải trừ qua nước tiểu. Ở nồng độ huyết tương đạt được khi dùng liều điều trị có khoảng 98% thuốc lưu hành trong máu liên kết với protein huyết tương. Quá trình đào thải ở huyết tương của doxazosin là 2 pha, có nửa đời cuối trung bình khoảng 22 giờ. Về dược động học nửa đời của doxazosin ở người dưới 65 tuổi và người cao tuổi (trên 65 tuổi) đều giống nhau.

Chỉ định

Bệnh tăng huyết áp. Ở đa số người bệnh, có thể dùng một mình doxazosin để kiểm soát huyết áp. Nhưng khi đơn trị liệu chống tăng huyết áp mà vẫn chưa kiểm soát được thì có thể dùng doxazosin phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazid, thuốc phong bế thụ thể beta – adrenergic, thuốc chẹn calci, hoặc thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin.

Phì đại lành tính tuyến tiền liệt: Dùng doxazosin điều trị tắc nghẽn đường tiểu tiện và cả những triệu chứng do tắc nghẽn hoặc kích thích kèm theo phì đại lành tính tuyến tiền liệt. Doxazosin có thể dùng cho những người bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt có tăng huyết áp hoặc huyết áp bình thường. Những người bệnh vừa tăng huyết áp vừa phì đại lành tính tuyến tiền liệt có thể điều trị có hiệu quả cả hai bệnh với doxazosin đơn trị liệu. Doxazosin cải thiện nhanh chóng cả về triệu chứng và tình trạng bài niệu trên 66 – 71% người bệnh dùng thuốc.

Chống chỉ định

Người bệnh quá mẫn cảm với quinazolin.

Thận trọng

Do doxazosin được thải trừ hầu như hoàn toàn qua chuyển hóa ở gan, nên phải dùng một cách thận trọng đối với người bệnh có tổn thương gan. Người bệnh có tổn thương chức năng thận vẫn dùng doxazosin với liều thường dùng, do không có những thay đổi về dược động học ở những người bệnh này. Người bệnh đảm đương những công việc có thể nguy hiểm như vận hành máy móc, lái xe có động cơ khi dùng doxazosin cần được cảnh báo về khả năng xuất hiện buồn ngủ, chóng mặt. Thận trọng khi dùng doxazosin ở người bệnh đang dùng các thuốc khác (như cimetidin) có ảnh hưởng đến thanh thải doxazosin ở gan.

Thời kỳ mang thai

Do thiếu những nghiên cứu có đối chứng đầy đủ trên người mang thai nên tính an toàn sử dụng doxazosin trong thời kỳ mang thai chưa được xác định. Thuốc chỉ được dùng khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Các thí nghiệm trên động vật cho thấy doxazosin tích tụ trong sữa, tính an toàn sử dụng doxazosin trong thời gian đang cho con bú chưa được xác định, do đó phải thận trọng khi dùng doxazosin cho người cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tần số xuất hiện tác dụng không mong muốn ở người bệnh dùng doxazosin để điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt thường thấp hơn so với những người bệnh dùng doxazosin điều trị tăng huyết áp; tuy nhiên liều lượng thuốc dùng cho phì đại lành tính tuyến tiền liệt thường thấp hơn liều dùng cho tăng huyết áp.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Buồn ngủ, đau đầu.

Tim mạch: Ðánh trống ngực.

Tiêu hóa: Ðau bụng, ỉa chảy.

Hô hấp: Ngạt mũi.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Ngất.

Tim mạch: Hạ huyết áp, đau ngực, đau thắt ngực.

Sinh dục: Liệt dương, xuất tinh kém.

Hiếm gặp, ADR<1/1000

Tiết niệu: Ðái không tự chủ.

Sinh dục: Cương đau dương vật.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phản ứng không mong muốn thường nhẹ và vừa. Chỉ phải ngừng dùng thuốc do ADR ở một số ít người bệnh tăng huyết áp. Nguyên nhân chính phải ngừng dùng thuốc ở người bệnh tăng huyết áp là do những hiệu ứng do tư thế, phù, mệt mỏi và rối loạn nhịp tim. Phản ứng không mong muốn nghiêm trọng nhất trong sử dụng doxazosin là tụt huyết áp kèm theo ngất và các hiệu ứng do tư thế (buồn ngủ, hoa mắt chóng mặt). Hiệu ứng tư thế do doxazosin gây nên có liên quan đến liều lượng và đặc biệt liên quan với tư thế đứng sau khi dùng liều ban đầu, và thường xảy ra vào khoảng 2 – 6 giờ sau khi dùng thuốc; do đó dùng doxazosin phải bắt đầu bằng liều thấp và phải theo dõi huyết áp trong suốt thời gian trên sau khi dùng thuốc. Ðiều đáng quan tâm khi dùng doxazosin là dùng liều khởi đầu không được quá 1 mg/ngày, và phải tăng liều từ từ theo đáp ứng của người bệnh. Có thể giảm thiểu nguy cơ xảy ra ngất ở liều đầu tiên bằng cách khởi đầu liều thấp, giảm hạn chế muối, và không dùng thuốc lợi tiểu trước khi dùng doxazosin. Nếu xuất hiện ngất, cần để người bệnh ở tư thế nằm và điều trị hỗ trợ nếu cần. Người bệnh cần được thông báo trước là nếu xuất hiện bất kỳ một triệu chứng nào do tư thế gây nên thì cần phải nằm hoặc ngồi. Cũng cần đề phòng, tránh những tình thế mà khi ngất xảy ra, có thể dẫn đến chấn thương. Người bệnh đang dùng doxazosin khi dùng thêm các thuốc chống tăng huyết áp khác phải thận trọng.

Liều lượng và cách dùng

Doxazosin mesylat được dùng bằng đường uống.

Bệnh tăng huyết áp: Liều khởi đầu cho người bệnh trưởng thành là 1 mg, 1 lần/ngày. Hiệu ứng do tư thế thường xuất hiện khoảng 2 – 6 giờ sau khi dùng thuốc nên điều đặc biệt quan trọng là phải theo dõi huyết áp ở tư thế đứng trong suốt thời gian trên sau khi dùng liều thuốc đầu tiên và sau mỗi lần tăng liều. Dùng doxazosin với liều hàng ngày 1 mg mà huyết áp chưa được kiểm soát thỏa đáng thì có thể tăng lên 2 mg, 1 lần/ngày; và cứ hai tuần lại cho liều tiếp theo gấp đôi liều trước đó cho đến khi huyết áp được kiểm soát hoàn toàn. Liều tối đa hàng ngày không được quá 16 mg.

Phì đại lành tính tuyến tiền liệt: Liều khởi đầu hàng ngày là 1 mg vào lúc đi ngủ. Sau đó để đạt được kết quả mong muốn về cải thiện triệu chứng và niệu động học thì liều tiếp theo có thể tăng theo các bước 2, 4 và 8 mg/ngày, nếu cần. Liều tối đa hàng ngày cho điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt không quá 8 mg, và các lần tăng gấp đôi liều phải cách nhau không dưới 1 – 2 tuần.

Tương tác thuốc

Không có những tương tác có hại với các thuốc lợi tiểu thiazid, furosemid, các thuốc phong bế beta, các thuốc kháng sinh, thuốc uống hạ đường huyết, thuốc chống đông máu.

Giống như các thuốc phong bế alpha1 khác, doxazosin có khả năng làm giảm tác dụng hạ huyết áp của clonidin.

Indomethacin và có lẽ cả những thuốc chống viêm không steroid khác, có thể đối kháng với tác dụng hạ huyết áp của doxazosin do ức chế tổng hợp prostaglandin và/hoặc giữ nước và natri.

Dùng phối hợp với cimetidin có thể làm tăng nhẹ nồng độ doxazosin trong huyết tương, nên cần phải điều chỉnh liều.

Estrogen tương tác đối kháng với doxazosin, vì tác dụng giữ nước của estrogen thường hay gây tăng huyết áp.

Tác dụng hạ huyết áp của doxazosin giảm đi khi dùng phối hợp với các thuốc kích thích thần kinh giao cảm, do đó người bệnh cần được theo dõi cẩn thận để khẳng định đang đạt được tác dụng mong muốn.

Ðộ ổn định và bảo quản

Doxazosin cần được bảo quản ở nhiệt độ dưới 300C, trong lọ nút kín.

Quá liều và xử trí

Doxazosin dùng quá liều sẽ gây hạ huyết áp nghiêm trọng; cần đặt ngay người bệnh ở tư thế nằm, đầu thấp, và tiến hành thêm các biện pháp chữa trị sốc nếu có xuất hiện. Ðể điều trị sốc, có thể dùng các chất làm tăng thể tích huyết tương, sau đó dùng thuốc tăng huyết áp nếu cần.

Tiến hành các biện pháp hỗ trợ và điều trị triệu chứng, theo dõi tình trạng dịch và chất điện giải. Do doxazosin liên kết chặt với protein nên không có chỉ định thẩm phân máu.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng B.

Thành phẩm giảm độc: Thuốc viên có hàm lượng tối đa 2 mg.

 

</1/1000