Buprenorphin

Buprenorphin là thuốc giảm đau tác dụng trung tâm có tính chất tác dụng hỗn hợp chủ vận và đối kháng (thuốc đối kháng từng phần với opioid).

Tên chung quốc tế: Buprenorphine.

Loại thuốc: Thuốc giảm đau, thuốc gây ngủ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên ngậm dưới lưỡi: 200 microgam; 400 microgam buprenorphin (dạng muối hydroclorid).

Thuốc tiêm: 300 microgam buprenorphin trong 1 ml (dạng muối hydroclorid).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Buprenorphin là thuốc giảm đau tác dụng trung tâm có tính chất tác dụng hỗn hợp chủ vận và đối kháng (thuốc đối kháng từng phần với opioid). Buprenorphin là một opioid bán tổng hợp, có tính chất ưa mỡ cao, là dẫn chất của thebain, mạnh gấp 25 – 50 lần so với morphin, gây giảm đau và những tác dụng khác trên hệ thần kinh trung ương tương tự như morphin về tính chất. Khoảng 0,4 mg buprenorphin gây giảm đau trong thời gian 6 – 8 giờ, tương đương với tác dụng của 10 mg morphin tiêm bắp. Thời gian giảm đau thay đổi nhưng thường dài hơn morphin. Một số tác dụng ức chế cảm nhận chủ quan và ức chế hô hấp xuất hiện chậm và kéo dài hơn rõ rệt so với morphin. Ví dụ, co đồng tử tối đa khoảng 6 giờ sau khi tiêm bắp, và ức chế hô hấp tối đa khoảng sau 3 giờ.

Buprenorphin là một thuốc chủ vận từng phần ở thụ thể m. Tùy theo liều và thời gian điều trị, buprenorphin có thể gây những triệu chứng cai nghiện ở người đã dùng thuốc chủ vận của thụ thể m (thuốc giống morphin) trong nhiều tuần. Buprenorphin, cũng như naloxon, đối kháng tác dụng ức chế hô hấp do liều gây mê của fentanyl, mà không làm mất hoàn toàn tác dụng giảm đau của opioid. Ở người bệnh ngoại trú nghiện 30 mg methadon uống, thì 2 mg buprenorphin ngậm dưới lưỡi không thúc đẩy triệu chứng cai nghiện, mà cũng không gây tác dụng của opioid, nhưng có thể chặn triệu chứng cai nghiện opioid. Có thể dự phòng ức chế hô hấp và những tác dụng khác của buprenorphin bằng cách cho dùng trước naloxon, nhưng dù với liều cao, naloxon không đảo ngược được tác dụng ức chế hô hấp và các tác dụng khác nói trên, một khi chúng đã xảy ra, có thể do buprenorphin tách rất chậm khỏi các thụ thể opioid. Vì có ít tác dụng tim mạch và không gây phản ứng kiểu phản vệ như morphin, buprenorphin có thể an toàn hơn morphin khi dùng làm thuốc giảm đau cho người suy giảm chức năng tim được phẫu thuật tim mạch.

Dược động học

Buprenorphin được hấp thu tương đối tốt qua hầu hết các đường dùng thuốc; xấp xỉ 40 – 90% liều dùng được hấp thu sau khi tiêm bắp, và 55% khi ngậm dưới lưỡi. Liều 0,4 – 0,8 mg ngậm dưới lưỡi gây giảm đau tốt ở người bệnh sau mổ. Nồng độ trong máu đạt tối đa trong vòng 5 phút sau khi tiêm bắp và trong vòng 2 giờ sau khi uống hoặc ngậm dưới lưỡi. Nửa đời trong huyết tương khoảng 3 giờ, và ít liên quan đến thời gian hết tác dụng.

Thời gian giảm đau do buprenorphin có thể bị ảnh hưởng bởi tuổi, và hơi dài hơn ở người cao tuổi. Sau khi tiêm một liều 0,15 – 0,6 mg buprenorphin, tác dụng giảm đau thường xuất hiện trong vòng 10 – 30 phút, và đạt mức tối đa trong vòng 60 phút. Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch một liều 0,2 – 0,3 mg, thời gian giảm đau trung bình dài 6 giờ.

Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn là 97 lít/kg. Khoảng 96% buprenorphin gắn với protein huyết tương. Buprenorphin chuyển hóa gần như hoàn toàn trong gan, chủ yếu do khử N – alkyl, để tạo nên norbuprenorphin. Ðộ thanh thải huyết tương toàn phần khoảng 1,28 lít/phút ở người bệnh tỉnh táo sau phẫu thuật. Sau khi tiêm bắp một liều 2 microgam/kg buprenorphin, khoảng 70% thải trừ trong phân và 27% vào nước tiểu trong vòng 7 ngày.

Chỉ định

Giảm đau vừa và nặng sau mổ trong nhiều loại phẫu thuật.

Giảm đau vừa và nặng do ung thư, đau dây thần kinh tam thoa, chấn thương do tai nạn, sỏi niệu quản và nhồi máu cơ tim.

Chống chỉ định

Quá mẫn với buprenorphin hoặc với bất cứ thành phần nào của dạng thuốc.

Thận trọng

Cần chú ý nguy cơ ức chế hô hấp. Do đó phải sử dụng buprenorphin thận trọng cho người có tổn thương phổi hoặc suy giảm chức năng hô hấp (ví dụ, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tâm phế, giảm dự trữ hô hấp, giảm oxy – máu, tăng carbon dioxyd máu, ức chế hô hấp có từ trước) hoặc người đang dùng đồng thời thuốc ức chế hô hấp khác. Sử dụng thận trọng ở người giảm năng tuyến giáp, phù niêm, thiểu năng vỏ tuyến thượng thận (ví dụ, bệnh Addison), suy thận nặng, người cao tuổi hoặc suy yếu, và ở người ngộ độc rượu cấp, cuồng sảng rượu cấp, loạn tâm thần nhiễm độc, gù vẹo cột sống, phì đại tuyến tiền liệt, hoặc hẹp niệu đạo.

Sử dụng thận trọng buprenorphin cho người suy giảm hệ thần kinh trung ương. Vì buprenorphin có thể làm tăng áp suất dịch não tủy, phải dùng thận trọng cho người có chấn thương ở đầu, thương tổn nội sọ, hoặc những bệnh mà áp suất nội sọ có thể tăng. Vì có tác dụng gây co đồng tử và làm thay đổi mức độ ý thức, buprenorphin có thể ảnh hưởng đến sự đánh giá người bệnh.

Phải dùng thận trọng ở người có rối loạn chức năng đường mật. Vì thuốc được chuyển hóa ở gan, tác dụng của buprenorphin có thể tăng và/hoặc kéo dài trong suy gan, và phải sử dụng thận trọng trong suy gan nặng.

Phải sử dụng thận trọng ở người bệnh ngoại trú, phải cảnh báo là buprenorphin có thể làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động nguy hiểm cần sự tỉnh táo tâm thần hoặc khả năng phối hợp của cơ thể (ví dụ, vận hành máy móc, lái xe có động cơ).

Dùng thận trọng ở người có tiền sử nghiện chế phẩm có thuốc phiện.

Thời kỳ mang thai

Thuốc giảm đau tác dụng trung tâm loại morphin có thể gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh. Do đó chỉ nên dùng thuốc này trong chỉ định thật cần thiết, trong những giờ trước khi đẻ. Nếu đã dùng buprenorphin, phải theo dõi hô hấp của đứa trẻ trong thời gian dài, vì nửa đời thải trừ của thuốc rất dài ở trẻ sơ sinh.

Thời kỳ cho con bú

Buprenorphin được phân bố trong sữa, nhưng nguy cơ về tác dụng trên đứa trẻ rất thấp.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Những ADR về tim mạch và ADR khác (an thần, buồn nôn, nôn, chóng mặt, ra mồ hôi, nhức đầu) của buprenorphin giống các ADR của các opioid kiểu morphin, nhưng tần suất có thể khác. Vì hội chứng cai nghiện yếu hơn, khả năng gây nghiện của buprenorphin ít hơn so với morphin.

Thường gặp, ADR > 1/100

Hệ thần kinh trung ương: Ngủ lơ mơ, ức chế hô hấp, chóng mặt, nhức đầu.

Tim mạch: Hạ huyết áp.

Hô hấp: Giảm thông khí.

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, khô miệng.

Mắt: Co đồng tử.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Chung: Phản ứng dị ứng.

Hệ thần kinh trung ương: Sảng khoái, nói líu nhíu, khó chịu, mệt mỏi, tình trạng kích động, ảo giác.

Tim mạch: Tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, nhịp tim chậm, những khác thường về điện tâm đồ.

Da: Viêm da dị ứng, ngoại ban, mày đay.

Hô hấp: Ức chế hô hấp, khó thở, chứng xanh tím, ngừng thở.

Sinh dục – niệu: Bí tiểu tiện.

Thần kinh – cơ và xương: Dị cảm.

Mắt: Nhìn mờ, khác thường về thị giác.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Naloxon và doxapram đã được dùng để điều trị ức chế hô hấp do buprenorphin gây nên, nhưng chỉ có hiệu quả một phần và trong một số trường hợp hiếm hoàn toàn không hiệu quả. Do đó, phương pháp chủ yếu để điều trị ức chế hô hấp do buprenorphin là hô hấp hỗ trợ hoặc hô hấp nhân tạo và cho thở oxy khi cần thiết.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Buprenorphin hydroclorid tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch, và ngậm dưới lưỡi.

Liều lượng: Cần điều chỉnh liều buprenorphin tùy theo mức độ đau, tình trạng cơ thể người bệnh và những thuốc khác mà người bệnh đang dùng. Ðể giảm đau vừa và nặng, liều buprenorphin thường dùng tiêm bắp hoặc tĩnh mạch ở người lớn là 0,3 – 0,6 mg, cứ 6 – 8 giờ một lần. Liều ban đầu tối đa là 0,3 mg, có thể dùng nhắc lại một lần, sau 30 – 60 phút nếu cần. Liều ngậm dưới lưỡi 0,2 – 0,4 mg, cứ 6 – 8 giờ một lần, giảm đau tốt. Phải giảm 50% liều buprenorphin ở người có tăng nguy cơ ức chế hô hấp. Phải đặc biệt thận trọng khi tiêm thuốc tĩnh mạch, nhất là khi tiêm liều ban đầu.

Ðể điều trị đau sau phẫu thuật, tiêm bắp liều ban đầu 0,3 mg, tiêm nhắc lại một lần sau 30 – 60 phút, và rồi cứ 4 – 6 giờ tiêm một lần nếu cần.

Trẻ em 2 tuổi trở lên, dùng liều buprenorphin 2 – 6 microgam/kg tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch, cứ 6 – 8 giờ một lần; không áp dụng một khoảng cách cố định về liều cho tới khi xác định được khoảng cách thích hợp bằng quan sát người bệnh trên lâm sàng.

Tương tác thuốc

Vì buprenorphin có thể làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác gồm những thuốc chủ vận của thụ thể opiat, thuốc gây mê, thuốc kháng histamin, thuốc trấn tĩnh (ví dụ, các phenothiazin), thuốc an thần và gây ngủ (ví dụ, các benzodiazepin), và rượu, nên phải sử dụng thận trọng buprenorphin và phải giảm liều lượng các thuốc nếu dùng đồng thời. Tránh dùng kết hợp buprenorphin với barbiturat. Tác dụng giảm đau của buprenorphin tăng lên khi dùng đồng thời với fentanyl, droperidol, hoặc naloxon.

Trụy hô hấp và tim mạch đã xảy ra ở nhiều người bệnh đã được tiêm tĩnh mạch buprenorphin và đồng thời uống diazepam; người bệnh hồi phục sau khi điều trị bằng hô hấp hỗ trợ và tiêm tĩnh mạch doxapram. Nhịp tim chậm, ức chế hô hấp và ngủ lơ mơ kéo dài đã xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch buprenorphin trong khi mổ ở người bệnh đã uống lorazepam trước khi mổ. Người bệnh hồi phục sau khi điều trị bằng atropin tiêm tĩnh mạch và hô hấp hỗ trợ.

Vì các thuốc ức chế monoamin oxydase (MAO) có thể có tác dụng cộng thêm hoặc làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế thần kinh trung ương, nên phải thận trọng khi sử dụng buprenorphin đồng thời với một thuốc ức chế MAO.

Buprenorphin cũng làm tăng tác dụng của thuốc tê (ví dụ, bupivacain, mepivacain).

Ðộ ổn định và bảo quản

Viên nén và thuốc tiêm buprenorphin được bảo vệ chống ánh sáng và bảo quản ở nhiệt độ dưới 400C, tốt hơn là ở trong khoảng 15 – 300C. Tránh không để thuốc tiêm đóng băng.

Tương kỵ

Thuốc tiêm buprenorphin hydroclorid tương kỵ với thuốc tiêm diazepam và lorazepam.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Triệu chứng quá liều gồm ức chế hệ thần kinh trung ương, đồng tử co nhỏ, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, các triệu chứng về hô hấp.

Ðiều trị: Khi quá liều buprenorphin cấp tính, phải theo dõi cẩn thận tình trạng hô hấp và tim của người bệnh. Quan trọng nhất là lập lại sự trao đổi hô hấp đầy đủ bằng cách duy trì đường thở quan trọng nhất thông suốt và sử dụng hô hấp hỗ trợ hoặc hô hấp nhân tạo. Những biện pháp hồi sức khác, như thở oxy, tiêm truyền dịch tĩnh mạch và thuốc tăng huyết áp cũng được dùng nếu cần. Trong điều trị quá liều buprenorphin thì doxapram và naloxon có thể có phần nào hiệu quả, nhưng đối với suy giảm hô hấp do buprenorphin thì doxapram và naloxon có thể vô hiệu quả và do đó không thể dùng để điều trị ức chế hô hấp do buprenorphin được; thay vào đó, hô hấp hỗ trợ hay hô hấp nhân tạo và thở oxy là cần thiết và được coi là phương pháp chính để điều trị quá liều buprenorphin.

Thông tin qui chế

Thuốc hướng tâm thần.