Tretinoin oral: thuốc chống ung thư, Versanoid, YSPTretinon

Thuốc làm cho các tiền nguyên tủy bào biệt hóa thành bạch cầu hạt trưởng thành, do đó làm giảm tăng sinh bạch cầu dòng tủy và làm thuyên giảm hoàn toàn tới 90 phần trăm số người bệnh

Tên chung quốc tế: Tretinoin (oral).

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 10 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Tretinoin là một retinoid, dạng acid của vitamin A (acid alltrans retinoic), dùng uống để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào. Thuốc làm cho các tiền nguyên tủy bào biệt hóa thành bạch cầu hạt trưởng thành, do đó làm giảm tăng sinh bạch cầu dòng tủy và làm thuyên giảm hoàn toàn tới 90% số người bệnh. Thuốc không có tác dụng phân rã tế bào.

Tuy có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lúc đầu cao, tác dụng duy trì của tretinoin khi được dùng đơn độc không lâu (trung bình là 3,5 tháng). Sự kháng thuốc ở bệnh nhân sử dụng dài ngày tretinoin là do sự tăng chuyển hóa và tăng thanh thải thuốc ở bệnh nhân mắc bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.

Dược động học

Sau khi uống, thuốc được hấp thu ở ống tiêu hóa. Thức ăn làm tăng hấp thu thuốc. Nồng độ đỉnh huyết thanh đạt 1 – 2 giờ sau khi uống.

Khả dụng sinh học vào khoảng 50% và có sự khác biệt theo cá thể bệnh nhân. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương (chủ yếu là albumin) là > 95% và nồng độ huyết tương ổn định từ 10 – 500 nanogam/ml.

Chuyển hóa của tretinoin còn chưa được biết rõ nhưng rất có dòng chính thuốc kích thích sự chuyển hóa của mình. Thuốc bị chuyển hóa tại gan, thông qua enzym cytochrom P450. Sau khi bị oxy hóa bởi các isoenzym của cytochrom P450, tretionin được đồng phân hóa lập thể (stereoisomerization) thành các chất liên hợp glucuronid như acid 13-cis retinoic, acid 4-oxo trans retinoic, acid 4-oxo cis retinoic glucuronid. Nửa đời trong huyết thanh là 0,8 giờ. Nửa đời thải trừ cuối cùng là 0,5 – 2 giờ sau khi uống liều ban đầu.

Hơn 90% liều uống được đào thải qua nước tiểu (63%) và phân (30%). Chưa rõ ảnh hưởng của suy thận và suy gan lên sự đào thải thuốc.

Chỉ định

Chỉ dùng để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.

Chống chỉ định

Dị ứng với tretinoin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Dị ứng với vitamin A hoặc các retinoid khác hoặc với các paraben (chất bảo quản có trong các viên nang tretinoin).

Các bệnh bạch cầu cấp dòng tủy không phải là bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào.

Thận trọng

Trước khi chỉ định dùng tretinoin phải chẩn đoán chắc chắn là bị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào (bằng xét nghiệm gen và phân tử).

Dùng thuốc dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm điều trị bệnh bạch cầu cấp và có đầy đủ phương tiện để theo dõi sự dung nạp thuốc cũng như để xử trí ngộ độc thuốc.

Bệnh nhân dùng tretinoin không lái xe, vận hành máy nếu bị đau đầu.

Phải làm tủy đồ để đánh giá hiệu quả của thuốc. Không phải ngừng thuốc trong khi chờ đợi kết quả xét nghiệm.

Trong thời gian dùng thuốc phải thường xuyên xét nghiệm máu toàn phần: Công thức máu, các xét nghiệm về đông máu, chức năng gan, nồng độ triglycerid và cholesterol; theo dõi cân bằng dịch, chức năng phổi, thở, thân nhiệt.

Phải theo dõi chặt chẽ tình trạng tăng bạch cầu hoặc có vấn đề về hô hấp.

Phải phòng ngừa và sẵn sàng can thiệp nếu bệnh nhân bị chảy máu, nhiễm khuẩn trong suốt quá trình trị liệu.

Ngừng điều trị khi người bệnh đau bụng, ỉa chảy, xuất huyết trực tràng, mờ mắt.

Tránh dùng đồng thời các chế phẩm khác có vitamin A.

Thận trọng khi dùng ở bệnh nhân dùng thuốc chống tan sợi fibrin (acid tranexamic, acid aminocaproic, aprotinin).

Thời kỳ mang thai

Thuốc qua nhau thai. Giống các retinoid khác, tretinoin uống là một thuốc có tiềm năng gây quái thai nếu uống vào đầu thai kỳ.

Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ (và cả phụ nữ có tiền sử vô sinh và tiền mãn kinh) bắt buộc phải dùng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong thời gian trị liệu và 1 tháng sau khi đã chấm dứt trị liệu. Nên dùng đồng thời 2 biện pháp tránh thai. Chú ý là thuốc tránh thai chỉ có progestin (viên thuốc nhỏ) kém tác dụng ở người dùng tretinoin.

Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ tretinoin (uống) có được bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Do có thể xảy ra ADR ở trẻ bú mẹ, phải ngừng cho con bú khi bắt đầu dùng liệu pháp tretinoin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Hầu như tất cả các người bệnh khi dùng thuốc đều có ADR liên quan đến tretinoin, đặc biệt như mệt mỏi, sốt, đau đầu và yếu cơ.

Các ADR này hiếm khi kéo dài và không phục hồi; bởi vậy thường không đòi hỏi phải ngừng dùng thuốc.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Tim – mạch: Phù ngoại biên, đau tức ngực, phù, loạn nhịp tim, cơn bốc hỏa, huyết áp hạ hoặc huyết áp tăng.

Thần kinh trung ương: Nhức đầu, sốt, mệt mỏi, đau, chóng mặt, lo âu, trầm cảm, mất ngủ, lú lẫn.

Da: Khô da, khô niêm mạc, nổi mẩn, ngứa, rụng tóc, thay đổi ở da.

Nội tiết – chuyển hóa: Cholesterol huyết tăng, triglycerid huyết tăng.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, xuất huyết đường tiêu hóa, đau bụng, viêm niêm mạc, ỉa chảy, tăng cân/sút cân, chán ăn, táo bón, khó tiêu, chướng bụng.

Huyết học: Chảy máu, tăng bạch cầu, xuất huyết nội mạch rải rác.

Gan: Tăng men gan.

Tại chỗ: Viêm tĩnh mạch.

Thần kinh – cơ – xương: Đau nhức xương, loạn cảm, đau cơ

Mắt: Rối loạn thị giác.

Tai: Cảm giác ù tai, viêm tai.

Thận: Suy thận.

Hô hấp: Rối loạn đường hô hấp trên, khó thở, suy hô hấp, tràn dịch màng phổi, thở khò khè, viêm phổi, có tiếng ran.

Khác: Rét run, nhiễm khuẩn, hội chứng tăng bạch cầu cấp do biệt hóa tiền tủy bào bởi acid retinoic (RA-APL: Retinoic acidacute promyelocytic leukemia differenciation syndrome) gồm đau xương, đau ngực, sốt, thở ngắn, rối loạn thở, cảm giác bó ngực hoặc thở cò cử, tăng cân. Đổ tháo mồ hôi.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tim mạch: Xuất huyết não, suy tim, phù mặt, nhợt nhạt, ngừng tim, bệnh cơ tim, tim giãn, tiếng thổi tim, thiếu máu tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ.

Thần kinh trung ương: Bồn chồn, tăng áp lực nội sọ, hoang tưởng, khó phát âm, thân nhiệt hạ, mất phản xạ ánh sáng, co giật, nói chậm, rối loạn chức năng tủy sống, mất ý thức.

Da: Viêm mô da.

Nội tiết – chuyển hóa: Rối loạn cân bằng nước, nhiễm toan.

Tiêu hóa: Gan lách to, loét.

Niệu – dục: Tiểu tiện đau, đi tiểu nhiều lần, tuyến tiền liệt to.

Gan: Cổ trướng, viêm gan.

Thần kinh cơ – xương: Đau mạng sườn, bước đi bất thường, múa vờn, viêm xương, đau khớp, liệt nửa người, phản xạ giảm, yếu cơ, run đầu chi.

Mắt: Giảm thị lực, mất nhận thức thị giác, rối loạn trường nhìn.

Tai: Điếc.

Thận: Suy thận cấp, hoại tử ống thận.

Hô hấp: Rối loạn đường hô hấp dưới, thâm nhiễm phổi, hen phế quản, phù thanh quản, tăng áp lực phổi.

Khác: Rối loạn bạch huyết.

Ít gặp, ADR <1/100

Tắc động mạch. Tắc tĩnh mạch. Tăng bạch cầu ưa base. Tăng tiểu cầu.

Ban đỏ nút.

Calci huyết tăng. Histamin huyết tăng.

Điếc không phục hồi.

Viêm cơ. Viêm mạch (da). Viêm tụy.

Loét đường sinh dục. Các tạng to lên.

Hội chứng u não giả (đau đầu dữ dội, buồn nôn, nôn, phù gai mắt).

Nhồi huyết thận.

Hội chứng Sweet (bệnh da có sốt đột ngột, có nhiều bạch cầu trung tính tập trung ở vùng da bị tổn thương bị tấy đỏ, có mụn nước, có mảng ranh giới rõ).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Thầy thuốc phải thăm khám thường xuyên người bệnh và có can thiệp ngay từ khi triệu chứng ADR của thuốc xuất hiện.

ADR trong khi điều trị như mệt mỏi, sốt, nhức đầu và yếu cơ thường không cần phải ngừng thuốc.

Người bệnh phải báo ngay cho thầy thuốc nếu có sốt hoặc các triệu chứng của hội chứng RA-APL, hen phế quản, suy tim, co giật, phù thanh quản, nhồi máu cơ tim, giả u não hoặc đột quỵ.

Nếu bị hội chứng tăng bạch cầu cấp do biệt hóa tiền tủy bào bởi acid retinoic (RA-APL): phải bắt đầu ngay khi có dấu hiệu đầu tiên gợi ý mắc hội chứng này. Tiêm tĩnh mạch 10 mg dexamethason; 12 giờ một lần trong 3 – 5 ngày; tạm ngừng dùng tretinoin cho đến khi hết tình trạng thiếu oxygen.

Nếu bị các tác dụng phụ lên hệ thần kinh, cần điều trị thích hợp các triệu chứng của u não giả. Trong một số trường hợp có thể phải dùng thuốc giảm đau, thuốc ngủ, corticosterid và chọc dò tủy sống.

Nếu da bị khô: Dùng kem bôi dưỡng da.

Nếu bị đau cơ, khớp, xương: Uống thuốc giảm đau opiat.

Nếu các enzym gan cao hơn giới hạn tối đa bình thường hơn 5 lần thì cần xem xét tạm thời ngừng dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Tretinoin chỉ được dùng dưới sự giám sát thường xuyên, chặt chẽ của thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy bào. Thuốc được dùng theo đường uống, nuốt cùng bữa ăn. Không nhai, nghiền hoặc hòa tan thuốc. Uống đủ nước, trừ khi có chỉ định phải hạn chế uống nước.

Để làm giảm bệnh: Liều ở trẻ em và người lớn là 45 mg/m2/ngày, chia làm 2 lần bằng nhau cho đến khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn.

Ngừng điều trị sau khi đã thuyên giảm hoàn toàn được 30 ngày hoặc ngừng sau 90 ngày điều trị (nếu ngày thứ 90 này đến trước ngày thứ 30 nói trên). Trừ trường hợp có chống chỉ định, sau trị liệu ban đầu, mọi bệnh nhân đều cần phải được hóa trị liệu củng cố và/hoặc duy trì.

Để làm giảm bệnh trong trị liệu phối hợp với anthracyclin: Trẻ em dùng 25 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau cho đến khi thuyên giảm hoàn toàn hoặc trong 90 ngày. Người lớn: 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau cho đến khi thuyên giảm hoàn toàn hoặc trong 90 ngày.

Điều trị củng cố tức thời và cho bệnh nhân có nguy cơ cao: Trẻ em dùng 25 mg/m2/ngày, chia làm 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, trong 3 tháng. Người lớn: 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, trong 3 tháng.

Điều trị duy trì trung gian và cho người có nguy cơ cao: Trẻ em dùng 25 mg/m2 /ngày, chia 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, 3 tháng một lần, trong 2 năm. Người lớn: 45 mg/m2/ngày, chia 2 lần bằng nhau, mỗi tháng uống trong 15 ngày, 3 tháng một lần, trong 2 năm.

Cần giảm liều ở người bị suy gan hoặc bị suy thận.

Tương tác thuốc

Các thuốc gây cảm ứng các isoenzym CYP3A4, CYP2C8 và CYP2E của cytochrom P450 (ví dụ: rifampin, corticosteroid, phenobarbital, pentobarbital) làm giảm nồng độ tretinoin.

Các thuốc ức chế isoenzym trên (ví dụ; ketoconazol, cimetidin, erythromycin, verapamil, diltiazem, cyclosporin, deferasirox, denosumab, pimecrolimus, roflumilast, tacrolimus (tại chỗ), dẫn xuất tetracyclin, trastuzumab) làm tăng nồng độ tretinoin.

Không dùng tretinoin đồng thời với BCG, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus (tại chỗ), dẫn xuất tetracyclin, vitamin A, các vắc xin sống.

Hydroxyurê dùng đồng thời với tretinoin có thể gây hoại tử tủy xương dẫn tới tử vong.

Tretinoin làm tăng nồng độ/tác dụng của các chất chống tan sợi fibrin (acid tranexamic, acid aminocaproic, aprotinin), leflunomid, natalizumab, porfimer, vitamin A, các vắc xin sống.

Tretinoin làm giảm nồng độ/tác dụng của BCG, test da coccidioidin, các thuốc tránh thai (estrogen), các thuốc tránh thai (progestin), sipuleucel-T, các vắc xin bất hoạt, các vắc xin sống.

Echinacea làm tăng độc tính của tretinoin uống nếu dùng đồng thời.

Tương kỵ

Chưa có dữ liệu đầy đủ về tương kỵ thuốc.

Không dùng thuốc mới khác, trừ khi có chỉ định.

Không uống rượu và ăn thức ăn có chứa nhiều vitamin A, thức ăn nhiều dầu mỡ.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản viên nang trong bình kín, tránh ánh sáng, ở 15 – 30 độ C.

Quá liều và xử trí

Chưa có nhiều dữ liệu về ngộ độc cấp tretinoin. Liều tối đa được dung nạp ở người bị khối u rắn hoặc loạn sản tủy là 195 mg/m2/ngày.

Liều tối đa được dung nạp ở trẻ em là 60 mg/m2/ngày. Triệu chứng quá liều bao gồm đau đầu thoảng qua, đỏ bừng mặt, đau bụng, hoa mắt chóng mặt, và mất điều hoà. Điều trị chủ yếu là điều trị hỗ trợ. Cần chăm sóc bệnh nhân ở khoa huyết học. Tất cả các triệu chứng nói trên đều thoảng qua và tự thuyên giảm và không để lại di chứng.

Tên thương mại

Versanoid; YSPTretinon.

</1/100