Melphalan

Tên chung quốc tế

Melphalan

Mã ATC

L01AA03

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư, tác nhân alkyl hóa; thuộc nhóm mù tạc nitrogen (nitrogen mustard).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên nén bao phim 2 mg và 5 mg.

Lọ 50 mg hoặc 100 mg bột đông khô, kèm 10 ml dung môi để pha tiêm.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Melphalan là thuốc alkyl hóa, dẫn chất phenylalanin mù tạc nitrogen, có tác dụng dược lý và gây độc tế bào giống như những mù tạc nitrogen khác.

Melphalan là dẫn xuất của mechlorethamin, có tác dụng ức chế sự tổng hợp DNA và ức chế sự dịch mã của RNA qua sự tạo thành các ion carbonium, ức chế sự liên kết chéo của DNA và có tác dụng lên cả các tế bào ung thư đang nghỉ hoặc đang phân chia nhanh. Melphalan được hoạt hóa thành những ion carbonium hoạt động, nhờ đó hai nhóm clorethyl của phân tử phản ứng và liên kết đồng hóa trị với các base của DNA. Melphalan liên kết chủ yếu vào các base guanosin, và vì mỗi phân tử melphalan có hai vị trí liên kết, nên sẽ liên kết đồng hóa trị với hai sợi đối diện của DNA: DNA-6-melphalan-6-DNA. Do đó chuỗi xoắn kép DNA bị “khóa” lại, nên không thể sao chép. Thuốc tác động lên cả tế bào ung thư lẫn tế bào không ung thư, nên có những tác dụng phụ mạnh, như gây suy tủy xương, tác hại lên biểu mô, lên ruột và rụng tóc.

Dược động học

Sự hấp thu melphalan ở ống tiêu hóa sau khi uống là không hoàn toàn và rất thay đổi. Nghiên cứu chéo so sánh liều một lần 0,6 mg/kg theo đường tĩnh mạch và đường uống cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) sau khi uống melphalan là 24 – 89% của diện tích dưới đường cong sau khi truyền melphalan. Sau khi uống liều một lần 0,6 mg/kg lúc đói, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là 280 nanogam/ml đạt được trong vòng 2 giờ. Ở bệnh nhân bị u tủy dùng liều một lần 10 hoặc 20 mg/m² theo đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trung bình tương ứng trong huyết tương là 1,2 và 2,8 nanogam/ml. Các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy của melphalan xuất hiện trong huyết tương khoảng 30 phút sau khi uống. Sau khi uống và tiêm tĩnh mạch liều 0,6 mg/kg, diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian ở huyết tương sau khi uống trung bình là 61 ± 26% (trong phạm vi 25 – 89%) so với sau khi tiêm tĩnh mạch.

Melphalan được phân bố nhanh trong toàn bộ nước của cơ thể. Thuốc ít vào dịch não tủy. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của melphalan là 0,5 – 0,6 lít/kg. 60 – 90% liều được gắn vào protein, chủ yếu là albumin; khoảng 20% gắn vào α1-acid glycoprotein. Khoảng 30% melphalan liên kết vững chắc với protein huyết tương. Tương tác với các immunoglobulin không đáng kể.

Nửa đời huyết tương sau khi uống liều duy nhất là 1,5 giờ. Nửa đời huyết tương của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn nửa đời của melphalan 2 – 3 lần. Nồng độ trong huyết tương của melphalan giảm theo kiểu 2 pha sau khi được tiêm tĩnh mạch. Ở người lớn, nửa đời của melphalan hydroclorid sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 10 phút ở pha phân bố ban đầu và vào khoảng 75 phút ở pha đào thải sau cùng. Thực nghiệm cho thấy melphalan có thể alkyl hóa các protein huyết tương. Chưa rõ thuốc có qua nhau thai và có trong sữa không.

Sau khi uống liều một lần, nửa đời cuối cùng của melphalan là 1,5 giờ. Nửa đời tận cùng của các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy dài hơn của melphalan 2 – 3 lần. Melphalan được thải trừ khỏi huyết tương chủ yếu bởi thủy phân, tạo ra các dẫn xuất monohydroxy và dihydroxy. Chưa phát hiện được các dẫn xuất khác của thuốc. Sau khi tiêm tĩnh mạch melphalan hydroclorid, thanh thải toàn phần thuốc khỏi cơ thể là 7 – 9 ml/phút/kg ở người lớn; tuy nhiên có sự chênh lệch đáng kể giữa các cá thể. Độ thanh thải này có thể giảm ở người lớn sau nhiều liều tiêm tĩnh mạch (ví dụ, cứ sau 6 tuần thì giảm 0,5 mg/kg). Thanh thải toàn thân giảm từ 8,1 ml/phút/kg sau lần điều trị đầu xuống còn 5,5 ml/phút/kg sau lần điều trị thứ 3; sau đó mức độ giảm không nhiều. Trong vòng 24 giờ có 20 – 35% liều uống vào được đào thải qua nước tiểu dưới dạng thuốc và các dẫn xuất; khoảng 10% liều một lần uống được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Tuy thuốc được đào thải qua nước tiểu không nhiều nhưng có thể có mối tương quan thuận giữa chức năng thận và hằng số tốc độ thải trừ thuốc; trong khi đó lại có tương quan nghịch giữa chức năng thận và diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian. 50 – 60% liều thuốc dùng theo đường uống được đào thải qua phân trong vòng 6 ngày.

Chỉ định

Đa u tủy.

Carcinom (ung thư biểu mô) buồng trứng không thể cắt bỏ. Ung thư vú.

U melanin ác tính.

Khác: Bệnh đa hồng cầu vô căn (polycythemia vera), bệnh thoái hóa dạng tinh bột (amyloidosis), u nguyên bào thần kinh (neuroblastoma), sarcom (ung thư mô liên kết) cơ vân và một số sarcom khác.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với melphalan hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Bị suy tủy nặng.

Bệnh nhân trước đó đã không đáp ứng với trị liệu bằng melphalan. Phụ nữ mang thai.

Thận trọng

Không dùng melphalan cho người bệnh nếu trong vòng 3 – 4 tuần trước đó đã dùng những thuốc ức chế tủy xương khác, hoặc dùng xạ trị.

Dùng thận trọng với người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc có sỏi thận hoặc bệnh gút vì có nguy cơ tăng acid uric huyết.

Phải dùng melphalan với liều lượng được hiệu chỉnh cẩn thận, dưới sự giảm sát của bác sỹ chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư, biết rõ tác dụng và biến chứng có thể xảy ra. Tủy xương bị ức chế gây ra giảm bạch cầu dẫn đến nhiễm khuẩn và giảm tiểu cầu dẫn đến chảy máu là tác dụng độc hại có ý nghĩa nhất trong liệu pháp dùng melphalan ở phần lớn người bệnh.

Melphalan gây sai lạc nhiễm sắc thể in vitro và in vivo, do đó có khả năng gây đột biến trên người. Điều này cũng quan trọng cả đối với nhân viên y tế.

Có nguy cơ gây hoại tử mô, trong trường hợp tiêm ra ngoài mạch máu.

Kết hợp với acid nalidixic có thể gây chết người do gây viêm ruột non – đại tràng chảy máu.

Dùng liều cao melphalan với cyclosporin gây độc trên thận, làm hư hại chức năng thận và có nguy hại tiềm tàng.

Thời kỳ mang thai

Melphalan có thể gây độc hại đối với thai khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Nếu người bệnh mang thai trong khi dùng thuốc, phải báo cho người bệnh biết về nguy cơ có thể xẩy ra đối với thai. Khuyên những phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng biện pháp tránh thai khi dùng melphalan.

Thời kỳ cho con bú

Không biết melphalan có tiết vào sữa hay không. Tuy nhiên không được dùng melphalan cho người mẹ cho con bú hoặc nếu buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Độc tính lâm sàng của melphalan phần lớn là về huyết học (ức chế tủy xương ở tất cả người bệnh điều trị) và giống như những thuốc alkyl hóa khác. Buồn nôn và nôn ít khi xảy ra. Rụng tóc không xảy ra với liều thông thường và chưa thấy thay đổi về chức năng thận hoặc gan. Mức độ ức chế tủy xương phụ thuộc vào liều và thời gian dùng hóa trị liệu trước đó.

Những phản ứng quá mẫn kể cả phản vệ, hiếm khi xảy ra. Những phản ứng này xảy ra sau nhiều đợt điều trị và tái diễn ở những người bệnh đã có phản ứng quá mẫn với melphalan tiêm tĩnh mạch. Những ung thư thứ phát, kể cả bệnh bạch cầu cấp không thuộc dòng lympho, hội chứng tăng sinh tủy và carcinom đã xảy ra ở những người bệnh ung thư được điều trị với melphalan. Nguy cơ gây bệnh bạch cầu tăng lên cùng với thời gian điều trị và tổng liều tích lũy. Nếu điều trị lâu dài có thể gây bệnh bạch cầu cấp.

Melphalan ức chế chức năng buồng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh, dẫn đến mất kinh ở nhiều người bệnh. Thuốc có thể ức chế tinh hoàn (chứng không tinh trùng) vĩnh viễn hoặc có thể hồi phục.

Thường gặp, ADR > 1/100

Huyết học: Suy tủy cấp tính; giảm bạch cầu (xuất hiện sau 7 ngày, kéo dài 14 – 35 ngày, phục hồi 28 – 56 ngày); giảm tiểu cầu (xuất hiện sau 7 ngày, kéo dài 14 – 35 ngày, phục hồi 28 – 56 ngày) có thể hồi phục nếu ngừng dùng melphalan sớm).

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, loét miệng, viêm miệng.

U ác tính thứ phát (phụ thuộc liều tích lũy và thời gian sử dụng thuốc).

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Viêm mạch.

Da: Tăng nhạy cảm da, rụng tóc, ngoại ban, mày đay.

Hô hấp: Xơ phổi, viêm phổi kẽ.

Huyết học: Thiếu máu tan huyết.

Khác: Phản ứng dị ứng, kể cả phản vệ, ung thư thứ phát, mất kinh, phù.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu dùng những yếu tố kích thích để chống lại suy tủy, thì những yếu tố này chỉ được dùng khi melphalan đã được thải trừ hết, và không bao giờ dùng trước hóa trị liệu.

Trong tất cả các trường hợp, khi dùng melphalan, người thầy thuốc phải cân nhắc giữa ích lợi của thuốc với nguy cơ do thuốc gây ra. Dùng thuốc phải theo dõi chặt chẽ những tác dụng không mong muốn.

Phải dùng melphalan hết sức thận trọng ở người bệnh mà tủy xương đã bị tổn hại bởi tia xạ hoặc hóa trị liệu trước đó, hoặc chức năng tủy xương đang phục hồi sau khi dùng thuốc độc hại với tế bào được tiến hành trước đó.

Trong khi điều trị với melphalan, có thể cần phải dùng alopurinol để chống lại tác dụng tăng acid uric huyết, do dị hóa quá mức acid nucleic.

Phải thực hiện những xét nghiệm sau đây lúc bắt đầu điều trị và trước mỗi đợt dùng melphalan sau đó: Đếm tiểu cầu, đếm bạch cầu, công thức bạch cầu và xét nghiệm hemoglobin. Nếu bạch cầu giảm dưới 3 000 tế bào/mm³, hoặc nếu tiểu cầu dưới 100 000 tế bào/ mm³, phải ngừng dùng melphalan cho đến khi số lượng tế bào máu ngoại biên đã phục hồi.

Nếu có phản ứng quá mẫn, không được dùng lại melphalan uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Phải cân nhắc lợi ích của melphalan với nguy cơ có thể gây ung thư thứ phát đối với từng người bệnh.

Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có urê huyết cao để khi cần phải giảm liều vào thời gian sớm nhất.

Trong trường hợp rủi ro tiêm thuốc ra ngoài mạch máu, có thể chườm lạnh, và nếu những liều lớn thuốc khuếch tán trong mô, có thể làm ngấm lọc với dung dịch natri thiosulfat.

Phải thông báo cho người bệnh vể những tác dụng độc hại chủ yếu của melphalan có liên quan với suy tủy xương, những phản ứng quá mẫn, độc hại tiêu hóa, và độc hại phổi. Những tác dụng độc hại lâu dài chủ yếu là vô sinh và ung thư thứ phát.

Người bệnh không bao giờ được dùng melphalan mà không có sự giám sát y tế chặt chẽ và phải hỏi ý kiến thầy thuốc nếu thấy có ban da, viêm mạch, chảy máu, sốt, ho dai dẳng, buồn nôn, nôn, mất kinh, sút cân, hoặc có những khối u không bình thường. Khuyên phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ dùng biện pháp tránh thai.

Liều lượng và cách dùng

Liều dùng phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể, tùy thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân và các kết quả xét nghiệm máu hàng tuần.

Uống

Nuốt viên thuốc vào lúc đói. Không nhai nát.

Đa u tủy: Có nhiều phác đồ điều trị bằng melphalan uống hoặc tiêm đã được dùng, nhưng vẫn còn chưa rõ phác đồ nào có kết quả nhất. Melphalan có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác. Đa số dùng liều 0,15 mg/kg/ngày trong 7 ngày liền hoặc 0,25 mg/kg/ngày liền 4 ngày, hoặc 0,20 mg/kg/ngày liền 5 ngày. Tổng liều một đợt 1 mg/kg. Nghỉ 4 – 6 tuần rồi lại tiếp đợt khác và thường dùng với prednison. Trước mỗi đợt thuốc phải kiểm tra công thức máu. Không được dùng nếu bạch cầu trung tính dưới 3 000/mm³ hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm³. Dùng 2 – 3 đợt; sau đó, nếu bạch cầu và tiểu cầu tăng trở lại, có thể dùng liều duy trì 2 mg/ngày.

Trường hợp đa u tủy, nếu kết hợp với prednisolon liều 20 – 40 mg/ ngày sẽ cho kết quả tốt hơn. Phải giảm liều prednisolon dần trong 4 ngày rồi mới ngừng thuốc.

Có thể dùng melphalan theo đường tĩnh mạch để điều trị bệnh nhân bị đa u tủy giai đoạn cuối, khi không dùng được thuốc theo đường uống.

Tiêm tĩnh mạch

Hòa tan bột thuốc với dung môi hoặc dung dịch natri clorid 0,9%; tiêm chậm vào tĩnh mạch. Để truyền tĩnh mạch, phải pha loãng dung dịch thuốc với natri clorid 0,9% (cách pha xem phần tương kỵ) và tiêm truyền trong vòng 1 giờ 30 phút.

Liều 0,4 mg/kg thể trọng (16 mg/m² diện tích cơ thể), cứ 2 tuần một lần, dùng 4 lần. Sau đó cứ 4 tuần một lần nếu bệnh nhân hồi phục tốt đối với độc tính của thuốc. Trường hợp đa u tủy nên phối hợp thêm prednison như trên.

Trong liệu pháp liều cao, dùng liều duy nhất 100 – 200 mg/m² (2,5 – 5 mg/kg). Khi dùng liều trên 140 mg/m², cần kết hợp với thuốc hoặc phương pháp để phục hồi tủy xương sau khi dùng melphalan.

Ung thư buồng trứng giai đoạn muộn: Liều melphalan thường uống là 0,2 mg/kg mỗi ngày, trong 5 ngày. Phải chia liều 24 giờ thành ba liều nhỏ uống trong ngày. Nghỉ 4 – 5 tuần rồi lại tiếp tục đợt khác, với điều kiện trước hết là tủy xương đã phục hồi.

Điều chỉnh liều khi bị suy giảm chức năng thận

Nếu độ thanh thải creatinin 10 – 50 ml/phút: Dùng 75% liều bình thường.

Nếu độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút: Dùng 50% liều bình thường.

Tương tác thuốc

Thức ăn trong dạ dày làm giảm hấp thu melphalan; bởi vậy phải uống thuốc lúc đói.

Cimetidin và thuốc đối kháng H2 làm giảm độ acid dịch dạ dày nên làm giảm sinh khả dụng của melphalan 30%.

Không dùng đồng thời melphalan với acid nalidixic, natalizumab, các vắc xin sống.

Melphalan làm tăng nồng độ/tác dụng của cyclosporin, natalizumab, các vắc xin sống, các thuốc kháng vitamin K. Melphalan làm giảm nồng độ/tác dụng của các glycosid lên tim, các vắc xin (bất hoạt).

Acid nalidixic, trastuzumab làm tăng nồng độ/tác dụng của melphalan.

Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của melphalan.

Rượu kích ứng ống tiêu hóa; tránh dùng rượu khi được điều trị bằng melphalan.

Độ ổn định và bảo quản

Thuốc viên phải được đựng trong lọ thủy tinh kín, ở nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 40 ^oC, tốt nhất là từ 15 – 30 ^oC, tránh ánh sáng.

Thời gian từ lúc pha thuốc đến khi tiêm phải trong vòng 60 phút, vì dung dịch đã pha không ổn định. Thuốc tiêm bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 25 ^oC.

Tương kỵ

Pha dung dịch tiêm truyền như sau: Trước hết hòa tan bột thuốc trong lọ với dung môi (5 mg/ml). Dung dịch này ổn định về hóa học và vật lý trong ít nhất 90 phút ở nhiệt độ phòng.

Ngay sau đó pha loãng liều melphalan trong dung dịch natri clorid 0,9% tới nồng độ 0,1 – 0,45 mg/ml. Dung dịch này ổn định về hóa học và vật lý chỉ trong 60 phút ở 25 ^oC. Vì dung dịch rất không ổn định nên phải dùng trong vòng một giờ kể từ lúc hòa tan. Không để dung dịch ở tủ lạnh vì có thể kết tủa.

Quá liều và xử trí

Liều cao tới 290 mg/m² có các triệu chứng buồn nôn dữ dội, nôn, loét miệng, giảm ý thức, co giật, liệt cơ và các dấu hiệu cường phó giao cảm. Quá liều khi dùng melphalan tới 50 mg/ngày trong 16 ngày có thể gây nôn, loét miệng, ỉa chảy, xuất huyết đường tiêu hóa. Liều cao hơn 199 mg/m² gây viêm niêm mạc nặng, viêm dạ dày, ỉa chảy, chảy máu đường tiêu hóa. Có thể gặp tăng enzym gan, tắc tĩnh mạch gan, thận nhiễm độc, hội chứng suy hô hấp ở người lớn, hạ natri huyết nặng do rối loạn bài tiết ADH. Do độc tính chính của thuốc là ức chế tủy xương nên phải theo dõi bệnh nhân bị quá liều từ 3 đến 6 tuần về mặt huyết học sau khi bị quá liều.

Xử trí: Điều trị hỗ trợ, chống nhiễm khuẩn để phòng biến chứng, truyền chế phẩm máu, truyền tủy tự thân hoặc dùng thuốc sinh tổng hợp kích thích tạo huyết cầu (ví dụ, filgrastim, sargramostim) có thể rút ngắn thời gian bị giảm mọi loại huyết cầu do melphalan gây ra.

Chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu không có tác dụng lấy thuốc ra khỏi cơ thể.

Thông tin quy chế

Melphalan có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học