Itraconazole

Tên chung quốc tế

Itraconazole

Mã ATC

J02AC02

Loại thuốc

Chống nấm

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang 100 mg;

Dung dịch uống: 10 mg/ml (150 ml); Dung dịch tiêm truyền: 200 mg/50 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Itraconazol là một dẫn chất triazol tổng hợp có tác dụng chống nấm, bao gồm cả nấm mốc và nấm da. Tác dụng chống nấm của thuốc tương tự fluconazol và ketoconazol, mặc dù có khác nhau một chút về dược lực học và phổ tác dụng rộng hơn ketoconazol. Itraconazol có tác dụng ổn định trên lâm sàng, đặc biệt với Aspergillus spp.. Thuốc cũng có tác dụng chống lại Coccidioides, Cryptococcus, Candida, Histoplasma, Blastomyces, Basidiobolus và Sporotrichosis spp. Itraconazol ức chế các enzym phụ thuộc cytochrom P450 của nấm, làm ức chế sinh tổng hợp ergosterol trong màng tế bào nấm, ảnh hưởng đến sự sống và phát triển của tế bào nấm.

Itraconazol không có tác dụng với Fusarium, Scedosporium hoặc Scopulariopsis, bao gồm S. acremonium và S. brevicaulis. Kháng thuốc:

Một số chủng nấm kháng Itraconazol đã phân lập được từ nghiên cứu in vitro và mẫu lấy từ bệnh nhân khi dùng thuốc dài ngày. Những nấm đã kháng itraconazol, kể cả Candida có thể kháng chéo với các thuốc chống nấm azol khác như fluconazol, ketoconazol.

Dược động học

Sinh khả dụng đường uống của itraconazol phụ thuộc nhiều vào dạng thuốc và thức ăn. Itraconazol dưới dạng dung dịch được hấp thu tốt nhất khi đói. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc ở dạng dung dịch. Trong khi đó, itraconazol dưới dạng viên nang được hấp thu tốt và đạt nồng độ tối đa khi uống ngay sau bữa ăn hoặc uống cùng thức ăn, do thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu nhưng làm tăng Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC).

Khi dùng liều đơn 200 mg itraconazol dưới dạng dung dịch (không có thức ăn), Cmax đạt được 544 nanogam/ml trong khoảng 2,2 giờ sau khi uống. Liều đơn 200 mg itraconazol dạng viên nang uống với thức ăn, Cmax đạt được trung bình 302 nanogam/ml trong khoảng 4 – 5 giờ sau khi uống.

Thuốc liên kết với protein cao tới trên 99%, chủ yếu với albumin. Thuốc hòa tan tốt trong lipid, nồng độ trong các mô cao hơn nhiều trong huyết thanh. Itraconazol chuyển hóa trong gan thành nhiều chất rồi bài tiết qua mật hoặc nước tiểu. Một trong những chất chuyển hóa là hydroxyitraconazol có tác dụng chống nấm và có nồng độ trong huyết thanh gấp đôi nồng độ của itraconazol ở trạng thái ổn định. Khoảng 40% liều được bài xuất ra nước tiểu dưới dạng hợp chất chuyển hóa không có hoạt tính, 3 – 18% liều uống được bài tiết qua phân dưới dạng không đổi. Một lượng nhỏ thải trừ qua lớp sừng và tóc. Nửa đời thải trừ của itraconazol sau khi uống dạng viên nang và dạng dung dịch tương ứng là 64 giờ và 39,7 giờ; của chất chuyển hóa hydroxyitraconazol tương ứng là 56 giờ và 27,3 giờ. Thẩm tách máu không loại được itraconazol ra khỏi cơ thể.

Chỉ định

Nấm Candida ở miệng – họng. Nấm Candida âm hộ – âm đạo. Lang ben.

Bệnh nấm da nhạy cảm với itraconazol (như bệnh do Trichophyton spp, Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) thí dụ bệnh nấm da chân, da bẹn, da thân, da kẽ tay.

Bệnh nấm móng chân, tay (Tinea unguium). Bệnh nấm Blastomyces phổi và ngoài phổi.

Bệnh nấm Histoplasma bao gồm bệnh mạn tính ở khoang phổi và bệnh nấm Histoplasma rải rác, không ở màng não.

Bệnh nấm Aspergillus phổi và ngoài phổi ở người bệnh không dung nạp hoặc kháng với amphotericin B.

Điều trị duy trì cho những người bệnh nhiễm HIV để phòng nhiễm nấm tiềm ẩn tái phát.

Đề phòng nhiễm nấm trong thời gian giảm bạch cầu trung tính kéo dài, khi phác đồ điều trị thông thường cho thấy không hiệu quả.

Điều trị chỉ được tiếp tục khi xác định rõ nấm còn nhạy cảm với thuốc.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với itraconazol và các azol khác hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Dùng đồng thời với một số thuốc nhóm chống loạn nhịp, các thuốc hạ lipid máu nhóm ức chế HMG – CoA reductase (các statin), terfenadin, astemisol, triazolam dạng uống, midazolam dạng uống và cisaprid. (xem phần Tương tác thuốc)

Điều trị bệnh nấm móng cho phụ nữ mang thai hoặc dự định có thai.

Thận trọng

Trường hợp nhiễm nấm Candida toàn thân nghi ngờ đã kháng fluconazol thì cũng có thể kém nhạy cảm với itraconazol. Do vậy, cần kiểm tra độ nhạy cảm với itraconazol trước khi điều trị.

Mặc dù khi điều trị ngắn ngày thuốc không gây rối loạn chức năng gan, nhưng cũng không nên dùng thuốc cho người bệnh có tiền sử bệnh gan hoặc gan đã bị nhiễm độc do các thuốc khác. Khi điều trị dài ngày (trên 30 ngày) phải định kỳ theo dõi chức năng gan.

Thời kỳ mang thai

Itraconazol gây phát triển bất thường ở bào thai chuột cống. Chưa có nghiên cứu trên phụ nữ mang thai, nên chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Itraconazol có phân bố vào sữa mẹ. Nên cân nhắc lợi ích của việc dùng thuốc cho người mẹ và nguy cơ có thể xảy ra với trẻ bú sữa.

Không nên cho trẻ bú khi người mẹ dùng itraconazol.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Khi điều trị ngắn ngày, ADR thường xảy ra ở khoảng 7% người bệnh, phần lớn là buồn nôn, đau bụng, nhức đầu và khó tiêu.

Khi điều trị dài ngày ở những người bệnh có bệnh tiềm ẩn và phải dùng nhiều loại thuốc cùng loại thì Cmax xảy ra nhiều hơn (16,2%). Hầu hết các ADR xảy ra ở đường tiêu hóa và với tần xuất khoảng 5 – 6% trên số người bệnh đã điều trị.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Chóng mặt, đau đầu, sốt (3 – 7%), suy nhược.

Tiêu hóa: Buồn nôn, đau bụng, táo bón, rối loạn tiêu hóa.

Tim mạch: Phù (4%), tăng huyết áp (3%), đau ngực (3%).

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Các phản ứng dị ứng như ngứa, ngoại ban, nổi mày đay và phù mạch; hội chứng Stevens – Johnson, bệnh thần kinh ngoại vi. Rối loạn công thức máu, giảm kali huyết (khi dùng dài ngày).

Nội tiết: Rối loạn kinh nguyệt.

Gan: Tăng có hồi phục các enzym gan, viêm gan, đặc biệt sau khi điều trị thời gian dài.

Ngoài ra cũng thấy có nguy cơ viêm gan, giảm kali huyết, phù và rụng lông, tóc, đặc biệt sau điều trị thời gian dài trên 1 tháng với itraconazol.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Suy tim, phù phổi, loạn nhịp tim bất thường.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Định kỳ theo dõi chức năng gan, ngừng thuốc nếu thấy bất thường và dấu hiệu viêm gan.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Hai dạng viên nang và dung dịch uống thường không được dùng thay thế lẫn nhau do sinh khả dụng và cách dùng khác nhau. Viên nang nên uống sau bữa ăn (thức ăn làm tăng hấp thu), trong khi đó dạng dung dịch được uống vào lúc đói (thức ăn làm giảm hấp thu).

Dạng dung dịch uống thường được dùng hiệu quả đối với bệnh nấm Candida ở miệng và thực quản. Khi uống, phải súc mạnh dung dịch trong miệng vài giây rồi mới nuốt.

Dạng dung dịch tiêm truyền thường được truyền trong khoảng 1 giờ.

Liều lượng:

Liều thường dùng cho người lớn:

Dung dịch uống: 200 mg/ngày, có thể dùng 1 lần hoặc chia 2 lần trong ngày. Thời gian điều trị khoảng 1 tuần. Nếu không thấy đáp ứng sau một tuần, có thể điều trị tiếp một tuần nữa. Hoặc có thể dùng mức liều 100 mg/ngày, điều trị trong 3 tuần.

Với các trường hợp nhiễm đã kháng fluconazol, 100 – 200 mg/lần, 2 lần/ngày, trong 2 tuần. Nếu không có đáp ứng, có thể điều trị tiếp tục trong 2 tuần nữa.

Viên nang

Điều trị ngắn ngày:

Nấm Candida miệng – hầu: 100 mg/ngày, trong 15 ngày. Người bệnh AIDS hoặc giảm bạch cầu trung tính: 200 mg/ngày, trong 15 ngày (vì thuốc hấp thu kém ở nhóm này).

Nấm Candida âm hộ – âm đạo: 200 mg/lần, 2 lần/ngày (dùng 1 ngày); hoặc uống 200 mg/lần/ngày, trong 3 ngày.

Lang ben: 200 mg/lần/ngày, trong 7 ngày.

Bệnh nấm da: 100 mg/lần/ngày, trong 15 ngày. Nếu nấm ở các vùng sừng hóa cao, điều trị kéo dài thêm 15 ngày với liều 100 mg/ngày. Điều trị dài ngày (nhiễm nấm toàn thân) phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng và chủng loại nấm.

Bệnh nấm móng: 200 mg/lần/ngày, trong 3 tháng.

Bệnh nấm Aspergillus: 200 mg/lần/ngày, điều trị từ 2 – 5 tháng. Có thể tăng liều: 200 mg/lần, 2 lần/ngày, nếu bệnh lan tỏa.

Bệnh nấm Candida: 100 – 200 mg/lần/ngày, điều trị từ 3 tuần – 7 tháng. Có thể tăng liều đến 200 mg, ngày 2 lần, nếu bệnh lan tỏa. Bệnh nấm Cryptococcus (không phải viêm màng não): 200 mg/lần/ngày, điều trị từ 6 – 12 tháng.

Viêm màng não do nấm Cryptococcus cho những trường hợp nhiễm HIV: 200 mg/lần, 2 lần/ngày, điều trị ít nhất trong 6 tháng. Bệnh nấm Histoplasma và Blastomyces: 200 mg/lần, 1 – 2 lần/ngày, trong 8 tháng.

Nhiễm nấm toàn thân: 100 – 200 mg/lần/ngày, có thể tăng đến 200 mg/lần, 2 lần/ngày cho những trường hợp nhiễm xâm lấn hoặc rải rác, kể cả trường hợp viêm màng não do Cryptotoccus.

Trường hợp nhiễm nấm đe dọa tính mạng: Liều nạp 200 mg/lần, 3 lần/ngày, trong 3 ngày, đã được sử dụng.

Điều trị theo kinh nghiệm cho người bệnh giảm bạch cầu trung tính, có sốt: Khởi đầu tiêm truyền tĩnh mạch 200 mg/lần, 2 lần/ ngày, dùng trong 2 ngày sau đó 200 mg/lần/ngày cho tới khoảng 14 ngày. Điều trị tiếp tục với itraconazol dạng uống, liều 200 mg/ lần, 2 lần mỗi ngày cho tới khi hết các dấu hiệu lâm sàng. An toàn và hiệu quả cho chỉ định này khi điều trị trên 28 ngày chưa được rõ. Với trường hợp giảm bạch cầu trung tính do truyền hóa chất, có thể dùng itraconazol dạng uống liều 200 mg/ngày, 2 lần/ngày. Trẻ em: Hiệu quả và an toàn thuốc chưa được khẳng định.

Mức liều 50 mg/ngày (trẻ cân nặng dưới 20 kg) hoặc 100 mg/ngày (trẻ cân nặng ≥ 20 kg) đã được dùng trong điều trị bệnh nấm da đầu. Liều cho người suy giảm chức năng gan, thận: Kinh nghiệm còn hạn chế, nên thận trọng khi dùng thuốc cho những đối tượng này.

Tương tác thuốc

Với các chất bị chuyển hóa bởi hệ enzym CYP: Itraconazol là chất ức chế hệ enzym này, nên tránh hoặc phải thận trọng khi dùng đồng thời itraconazol với các thuốc bị chuyển hóa bởi hệ enzym này vì có thể gây tăng nồng độ các thuốc dùng đồng thời, kéo dài tác dụng điều trị và cả ADR.

Với các thuốc chống loạn nhịp: Itraconazol có thể gây tăng nồng độ quinidin, dofetilid khi dùng đồng thời làm tăng ADR nghiêm trọng trên tim, gây rối loạn tim đến mức đe dọa tính mạng, có thể gây tử vong đột ngột. Do vậy chống chỉ định khi dùng đồng thời các thuốc này.

Với các thuốc hạ cholesterol máu (chống tăng lipid) nhóm ức chế HMG – CoA reductase như lovastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin.., itraconazol có thể làm tăng nồng độ các thuốc này trong máu làm tăng tác dụng và tăng nguy cơ độc (bệnh cơ và cơn globin cơ niệu kịch phát). Do vậy, chống chỉ định dùng đồng thời itraconazol và các thuốc nhóm này, hoặc có thể phải tạm ngừng các thuốc này nếu cần phải điều trị bệnh nấm toàn thân.

Với các thuốc chống retrovirus: Itraconazol gây tăng nồng độ maraviroc, nên có thể giảm liều maraviroc xuống 150 mg, 2 lần/ ngày khi dùng đồng thời với itraconazol.

Với terfenadin, astemisol, cisaprid: Đã hiếm thấy thông báo trường hợp ADR trên tim, đến mức chết người khi dùng đồng thời itraconazol với các thuốc này, tương tự với cả ketoconazol, rất có thể do các thuốc chống nấm đã ức chế hệ isoenzym CYP nên đã làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương, giảm độ thanh thải thuốc. Chống chỉ định dùng đồng thời itraconazol với các thuốc này.

Với các benzodiazepin: Itraconazol có thể gây tăng nồng độ các thuốc nhóm benzodiazepin như diazepam, midazolam, triazolam làm tăng hoặc kéo dài tác dụng an thần, gây ngủ của nhóm thuốc này. Do vậy, chống chỉ định dùng đồng thời itraconazol với midazolam dạng uống hoặc triazolam. Nếu dùng midazolam dạng tiêm cho những người đang dùng itraconazol (ví dụ trong tiền mê để phẫu thuật) thì phải theo dõi thật cẩn thận vì có thể kéo dài tác dụng an thần.

Với warfarin: Itraconazol làm tăng tác dụng chống đông của chất này. Cần theo dõi thời gian prothrombin ở người bệnh để giảm liều warfarin nếu cần khi dùng đồng thời.

Với các thuốc chẹn calci: Itraconazol có thể ức chế chuyển hóa các thuốc chẹn kênh calci như nifedipin, felodipin, verapamil. Thêm vào đó, các thuốc chẹn kênh calci có thể có tác dụng gây co thắt tim, thêm vào tác dụng của itraconazol. Đã thấy thông báo trường hợp bị phù khi dùng đồng thời itraconazol và dihydropyridin. Vì có thể tăng nguy cơ suy tim xung huyết, nên phải thận trọng khi dùng itraconazol cho những bệnh nhân đang dùng các thuốc chẹn kênh calci hoặc phải điều chỉnh liều phù hợp. Chống chỉ định dùng đồng thời itraconazol với nisoldipin.

Với các thuốc khác:

Tăng nồng độ carbamazepin và giảm nồng độ itraconazol khi dùng đồng thời.

Tăng nồng độ digoxin khi dùng đồng thời với itraconazol, phải theo dõi để điều chỉnh liều.

Hạ glucose huyết nặng đã thấy xảy ra khi uống các thuốc chống đái tháo đường đồng thời với các thuốc chống nấm azol. Vì vậy cần theo dõi nồng độ glucose trong máu để điều chỉnh liều các thuốc uống chống đái tháo đường.

Itraconazol được hấp thu tốt trong môi trường acid dịch vị. Vì vậy nếu uống cùng các thuốc kháng acid, hoặc các chất kháng H2 (như cimetidin, ranitidin) hoặc omeprazol, sucralfat, sinh khả dụng của

itraconazol sẽ bị giảm đáng kể, làm mất tác dụng điều trị chống nấm. Vì vậy không nên dùng đồng thời hoặc phải thay itraconazol bằng fluconazol hay amphotericin B.

Các thuốc cảm ứng enzym như rifampicin, isoniazid, phenobarbital, phenytoin làm giảm nồng độ itraconazol trong huyết tương. Do đó nên thay thuốc chống nấm khác nếu việc điều trị bằng isoniazid hoặc rifampicin là cần thiết.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản nơi khô, ở nhiệt độ phòng (15 – 30 ^oC), tránh ánh sáng. Dung dịch uống: Bảo quản ở nhiệt độ dưới 25 ^oC. Không để đông lạnh.

Quá liều và xử trí

Chưa có nhiều thông tin về trường hợp quá liều. Một số người bệnh dùng liều trên 1 000 mg có các triệu chứng tương tự phản ứng phụ ở liều khuyên dùng.

Điều trị: Người bệnh cần được điều trị triệu chứng và hỗ trợ, rửa dạ dày nếu cần thiết. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Không loại được itraconazol bằng thẩm tách máu.

Thông tin qui chế

Itraconazol có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Acitral; Bestporal; Canditral; Conazonin; Eurotracon; Flunol; Fungotex; Funleo; Icozole; Istrax; Itaspor; Itcure; Itracap; Itracole; Itramir; Itranox; Itranstad; Itratil; Itraxcop; Itrazol; Itrex; Izol – Fungi; Izolmarksans; Kupitral; Pharmitrole; Raset; Rumycoz; Sanuzo; Scotrasix; Spobet; Sporacid; Sporal; Sporanox IV; Taleva; Tanolox; Trifungi; Vanoran.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học