Chlorpromazin hydrochlorid

Clorpromazin là một dẫn chất của phenothiazin với tác dụng chính là hướng thần, ngoài ra, thuốc có tác dụng an thần, chống nôn, kháng histamin và kháng serotonin.

Tên chung quốc tế: Chlorpromazine hydrochloride.

Loại thuốc: Chống loạn thần, chống nôn, chống loạn vận động.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg.

Viên nang giải phóng thuốc kéo dài: 30 mg, 75 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg.

Dung dịch uống: 30 mg/ml; 40 mg/ml; 100 mg/ml.

Sirô: 10 mg/5 ml, 25 mg/5 ml, 100 mg/5 ml.

Ống tiêm: 25 mg/1 ml.

Thuốc đạn: 25 mg, 100 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Clorpromazin là một dẫn chất của phenothiazin với tác dụng chính là hướng thần, ngoài ra, thuốc có tác dụng an thần, chống nôn, kháng histamin và kháng serotonin.

Thuốc chống loạn thần là những chất đối kháng dopamin, đó là các thuốc chẹn thụ thể D2 – dopamin ở các đường thể vân liềm đen (hạch đáy não), củ phễu (hạ khâu não tới tuyến yên), giữa vỏ và giữa hồi viền của não, ngoài ra còn đối kháng cả các thụ thể dopamin của hành tủy và phần trước hạ khâu não.

Tác dụng chống loạn thần là do khả năng chẹn các thụ thể D2 của vùng giữa vỏ não và giữa hồi viền.

Tác dụng chống nôn là do chẹn các thụ thể dopamin ở vùng kích thích thụ thể hóa học của tủy và do phong bế dây thần kinh phế vị đường tiêu hóa. Tác dụng này có thể được tăng cường bởi các tác dụng an thần, kháng cholinergic và kháng histamin của các phenothiazin.

Tác dụng an thần và bình thản là do khả năng chẹn alpha – adrenergic và đối kháng thụ thể histamin H1 của phenothiazin.

Sự chẹn thụ thể D2 của các thuốc chống loạn thần ở tuyến yên (đường củ phễu) còn duy trì tăng tiết prolactin kéo dài dẫn đến tiết nhiều sữa, chứng to vú ở đàn ông, rối loạn kinh nguyệt và loạn chức năng tình dục.

Có sự liên quan rõ rệt giữa ái lực trên thụ thể D2 với hiệu lực của các thuốc chống loạn thần về mặt liều dùng hàng ngày. Có lẽ sự phát sinh của các tác dụng thứ phát ngoại tháp (loạn trương lực cơ cấp, hội chứng Parkinson, bồn chồn không yên) liên quan với hiệu lực của thụ thể D2 ở thể vân liềm đen tương ứng với hiệu lực của D2 ở giữa vỏ và giữa hồi viên. Với clorpromazin liều có tác dụng chẹn D2 của hạch đáy não cũng là liều cần thiết chẹn D2 của giữa hồi viên, do đó có nguy cơ tác dụng thứ phát ngoại tháp cao.

Dựa trên các ái lực liên kết tương đối (là tỉ lệ giữa các ái lực liên kết của thụ thể thần kinh khác đối với ái lực liên kết của thụ thể D2) người ta có thể dự đoán được khả năng gây ra các tác dụng thông qua thụ thể đó ở những liều chống loạn thần hữu hiệu trong lâm sàng và trường hợp quá liều. Hiệu lực tương đối có liên quan trực tiếp tới khả năng gây hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh phản xạ và co đồng tử.

Các thuốc chống loạn thần liên kết và đối kháng với thụ thể muscarin M1 – acetylcholin. Hiệu lực tương đối liên quan trực tiếp tới khả năng dẫn nạp các dấu hiệu kháng cholinergic (an thần, hoang tưởng, ảo giác, giãn đồng tử, nhìn mờ, mạch nhanh, tăng thân nhiệt, đỏ da, khô da, khô miệng, bí tiểu tiện, tắc ruột) và ngược lại với tần suất các tác dụng thứ phát hội chứng ngoại tháp. Các tác dụng thứ phát ngoại tháp xảy ra khi tác dụng dopaminergic giảm liên quan với tác dụng cholinergic ở hạch đáy não. Các thuốc có hiệu lực dopaminergic cao so với ái lực cholinergic sẽ có khả năng dẫn nạp tác dụng thứ phát ngoại tháp nhiều hơn.

Clorpromazin và các thuốc có tác dụng đối kháng cholinergic cao sẽ có khả năng gây tác dụng thứ phát ngoại tháp ít hơn.

Dược động học

Clorpromazin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau khi uống từ 2 đến 4 giờ. Thuốc được chuyển hóa nhiều ở gan và bài tiết qua nước tiểu và mật ở dạng các chất chuyển hóa có và không hoạt tính.

Nồng độ trong huyết tương sau khi uống thấp hơn nhiều so với sau khi tiêm bắp. Nửa đời trong huyết tương khoảng 30 giờ, thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (khoảng 95 tới 98%). Thuốc được phân bố rộng rãi trong cơ thể, qua được hàng rào máu – não và đạt được nồng độ trong não cao hơn trong huyết tương.

Clorpromazin và các chất chuyển hóa cũng đi qua hàng rào nhau thai và tiết vào sữa mẹ.

Chỉ định

Các thuốc chống loạn thần chủ yếu được dùng để điều trị các bệnh loạn thần không thuộc dạng trầm cảm.

Các chỉ định của clorpromazin là:

Tất cả các thể tâm thần phân liệt.

Giai đoạn hưng cảm của rối loạn lưỡng cực.

Buồn nôn, nôn.

Các chứng nấc khó chữa trị.

An thần trước phẫu thuật.

Bệnh porphyrin cấp gián cách.

Bệnh uốn ván (là một thuốc hỗ trợ trong điều trị).

Chống chỉ định

Người bệnh ngộ độc các barbiturat, các opiat và rượu. Người bệnh có tiền sử giảm bạch cầu hạt, rối loạn máu, nhược cơ.

Thận trọng

Người bệnh suy tim và suy tuần hoàn có nguy cơ đặc biệt bị các phản ứng không mong muốn của thuốc và cần hết sức thận trọng khi sử dụng clorpromazin cho những người bệnh có nguy cơ loạn nhịp.

Người bệnh bị xơ cứng động mạch, bệnh gan, bệnh thận, co cứng và động kinh cũng dễ bị các tác dụng có hại của thuốc.

Ðối với những người cao tuổi phải giảm liều do có nguy cơ cao bị các tác dụng không mong muốn, thường chỉ dùng từ 1/4 đến 1/2 liều của người trưởng thành.

Các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, đặc biệt, có nguy cơ cao gây tác dụng có hại đối với hệ thần kinh trung ương ở người bệnh sa sút trí tuệ và người bệnh có tổn thương não.

Thời kỳ mang thai

Dùng clorpromazin và các thuốc an thần kinh khác trong 3 tháng cuối của thai kỳ có thể gây tác dụng có hại về thần kinh cho trẻ sơ sinh là các rối loạn ngoại tháp. Các tác dụng này thường hồi phục, nhưng cũng có thể rất nặng. Vì nguy cơ đó, tránh dùng thuốc an thần kinh ở 3 tháng cuối của thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Vì clorpromazin tiết vào sữa và có khả năng gây các phản ứng có hại nguy hiểm cho trẻ bú mẹ, do đó nếu người mẹ khi dùng thuốc thì nên ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tác dụng không mong muốn của clorpromazin thường phụ thuộc vào liều dùng, thời gian điều trị và chứng bệnh được điều trị. Ngoài ra, ở những người có bệnh về tim, gan và máu, nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ đó cao hơn.

Các tác dụng không mong muốn của clorpromazin thường biểu hiện ở hệ tim mạch và hệ thần kinh trung ương (TKTW).

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, chóng mặt, hạ huyết áp (nhất là nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và hạ huyết áp nghiêm trọng sau khi tiêm tĩnh mạch), nhịp tim nhanh.

TKTW: Loạn vận động muộn (sau điều trị dài ngày), hội chứng Parkinson và trạng thái bồn chồn không yên.

Nội tiết: Chứng vú to ở đàn ông, tăng tiết sữa.

Tiêu hóa: Khô miệng, nguy cơ sâu răng.

Tim: Loạn nhịp.

Da: Phản ứng dị ứng, tăng mẫn cảm với ánh sáng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Chứng táo bón.

Sinh dục – tiết niệu: Bí tiểu tiện.

Mắt: Rối loạn điều tiết.

Hiếm gặp, ADR <1/1000, tùy thuộc vào liều lượng và tính nhạy cảm:

TKTW: Hội chứng thuốc an thần kinh ác tính.

Toàn thân: Các phản ứng dị ứng, bao gồm cả sốc phản vệ.

Máu: Giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Sinh dục – tiết niệu: Liệt dương và rối loạn giới tính.

Gan: Viêm gan và vàng da do ứ mật.

Thần kinh: Loạn trương lực cơ cấp.

Mắt: Thủy tinh thể mờ, lắng đọng giác mạc sau khi dùng liều cao dài ngày.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Hội chứng thuốc an thần kinh ác tính: Chủ yếu là điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ, gồm:

Ngừng thuốc ngay.

Nếu sốt cao: Dùng các thuốc hạ nhiệt (aspirin hoặc paracetamol), chườm mát.

Mất nước: Bù nước và các chất điện giải.

Tim mạch không ổn định: Theo dõi chặt chẽ huyết áp và nhịp tim.

Với những người bệnh bị co cứng cơ nhẹ, dùng natri nitroprusiat có thể gây sự giãn mạch kèm theo thoát nhiệt qua da.

Thiếu oxy: Cho thở oxygen, hỗ trợ hô hấp.

Co cứng cơ: Tiêm tĩnh mạch natri dantrolen 100 – 300 mg/ngày, chia vài lần để dãn cơ, hoặc dùng amantadin (uống 100 mg/lần; 2 lần/ngày) hay bromocriptin (uống 5 mg/lần ; 3 lần/ngày) để phục hồi cân bằng dopamin và acetylcholin tại vị trí của thụ thể ở trung ương.

Hội chứng Parkinson: Giảm liều dùng của thuốc nếu có thể.

Uống các thuốc chống Parkinson (loại kháng cholinergic) như:

Trihexyphenidyl: 2 mg/lần; 3 lần/ngày;

Benztropin: Chỉ dùng một cách dè dặt để điều trị hội chứng Parkinson ở mức độ trầm trọng hơn và triệu chứng bồn chồn không yên cấp tính khi thấy chúng xuất hiện và không được dùng quá 3 tháng. Cần theo dõi kỹ, đề phòng sốt cao khi dùng đồng thời clorpromazin với các thuốc khác có tác dụng kháng cholinergic.

Ðối với người bệnh cao tuổi, dùng amantadin 100 mg tới 200 mg khi đi ngủ. Dùng levodopa để điều trị hội chứng Parkinson cảm ứng do phenothiazin, không có hiệu quả vì các thụ thể dopamin đã bị chẹn bởi phenothiazin.

Trạng thái bồn chồn không yên: Có thể dùng các thuốc kháng Parkinson hoặc propranolol: 30 – 80 mg/ngày; nadolol: 40 mg/ngày; diazepam: 2 mg/lần; 2 – 3 lần/ngày, nhưng thường thì cần phải giảm liều clorpromazin hoặc phải thay thế bằng một thuốc an thần kinh khác có tác dụng yếu hơn.

Loạn trương lực: Loạn trương lực tư thế cấp hoặc cơn xoay mắt có thể giảm bằng cách dùng:

Benztropin: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch 2 mg; diphenhydramin: tiêm bắp 50 mg; diazepam: tiêm tĩnh mạch 5 – 7,5 mg, tiếp theo, cho uống thuốc chống loạn trương lực 1 đến 2 ngày để phòng loạn trương lực tái phát. Ðiều chỉnh liều dùng clopromazin có thể ngăn được các tác dụng này, và nếu ngừng thuốc có thể làm đỡ các triệu chứng nặng.

Loạn vận động muộn: Phải giảm liều thuốc hoặc ngừng thuốc khi thấy xuất hiện những dấu hiệu sớm nhất về loạn vận động muộn để phòng các tác dụng không hồi phục.

Chứng ngứa liên quan với ứ mật: Ðiều trị tại chỗ gồm:

Bôi tại chỗ adreno – corticoid, kết hợp với đắp nước lạnh, dung dịch nhôm acetat hoặc thuốc bôi calamin.

Ngứa diện rộng: Tắm trong bồn nước pha thêm keo bột yến mạch hoặc soda (2 chén cho 1 bồn tắm).

Nếu ngứa nhiều: Dùng các thuốc tê bôi tại chỗ có 20% benzocain hoặc 5% lidocain, tuy nhiên chỉ đỡ ngứa trong thời gian 30 đến 60 phút.

Thuốc uống:

Bắt đầu: Dùng diphenhydramin, cyproheptadin hoặc hydroxyzin.

Chỉ dùng acid mật hoặc cholestyramin khi thuốc bôi và thuốc uống không có hiệu quả.

Bổ sung các vitamin tan trong dầu (như vitamin A, D, E, K) cho những người bệnh bị vàng da kéo dài.

Ðiều trị tiếp tục bằng các thuốc an thần kinh không phải là dẫn chất phenothiazin như loxapin, thioxanthen và molindon.

Liều lượng và cách dùng

Liều lượng thuốc thay đổi theo từng người bệnh và theo mục đích điều trị.

Clorpromazin không được tiêm dưới da vì có thể gây hoại tử mô nặng.

Tiêm bắp: Pha loãng dung dịch tiêm clorpromazin bằng dung dịch natri clorid tiêm và/hoặc thêm 2% procain để phòng kích ứng nơi tiêm.

Tiêm tĩnh mạch: Chỉ dùng khi bị nấc nặng, khi phẫu thuật hoặc trong bệnh uốn ván. Trước khi tiêm cần pha loãng thuốc với dung dịch natri clorid tiêm.

Cần theo dõi chặt chẽ huyết áp để phòng và kịp xử lý hạ huyết áp khi dùng dạng tiêm.

Liều và hàm lượng của các dạng thuốc tính theo clorpromazin base (không theo dạng muối hydroclorid).

Với các chứng nấc khó chữa: Khi bắt đầu điều trị dùng dạng uống, nếu các triệu chứng vẫn còn kéo dài 2 hoặc 3 ngày, thì dùng dạng tiêm bắp, nếu vẫn còn nấc thì truyền tĩnh mạch chậm.

Ðiều trị các bệnh loạn tâm thần

Người lớn: Uống: 10 – 25 mg/lần, 2 – 4 lần/ngày. Với viên nang giải phóng chậm: 30 – 300 mg, 1 – 3 lần/ngày.

Tiêm bắp khi có những rối loạn nặng: Bắt đầu 25 – 50 mg; có thể tiêm nhắc lại trong 1 giờ và sau đó cách 3 đến 12 giờ một lần; có thể tăng liều, nếu cần.

Liều tối đa: 1 g/ngày (đôi khi có thể tăng dần tới 2 g/ngày hoặc hơn trong thời gian ngắn).

Trẻ em: Từ 6 tháng tuổi trở lên: 0,55 mg/kg thể trọng/lần, uống cách 4 – 6 giờ/lần hoặc tiêm bắp cách
6 – 8 giờ/lần.

Ðiều trị buồn nôn, nôn

Người lớn: Uống 10 – 25 mg/lần ; cách 4 giờ một lần nếu cần.

Tiêm bắp: Ðầu tiên 25 mg; sau đó có thể tiêm từ 25 mg tới 50 mg, cách 3 – 4 giờ một lần nếu cần.

Ðặt trực tràng: 50 – 100 mg/lần; cách 6 – 8giờ một lần nếu cần.

Trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi: Liều chưa được xác định.

Trẻ em: Từ 6 tháng tuổi trở lên: thường dùng 0,55 mg/kg thể trọng, uống 4 – 6 giờ/lần hoặc tiêm bắp:
6 – 8 giờ/lần, hoặc đặt trực tràng: 1 mg/kg thể trọng, 6 – 8 giờ/lần.

An thần trước phẫu thuật

Người lớn: Uống: 25 – 50 mg, 2 – 3 giờ trước phẫu thuật. Tiêm bắp: 12,5 – 25 mg, 1 – 2 giờ trước phẫu thuật.

Trẻ em: Từ 6 tháng tuổi trở lên: 0,55 mg/kg thể trọng, uống trước khi mổ 2 – 3 giờ, hoặc tiêm bắp trước khi mổ 1 – 2 giờ.

Ðiều trị nấc

Người lớn: Uống hoặc tiêm bắp 25 – 50 mg/lần, 3 hoặc 4 lần/ngày.

Tiêm truyền tĩnh mạch: 25 – 50 mg, pha loãng trong 500 đến 1000 ml dung dịch tiêm natri clorid và truyền chậm với tốc độ 1 ml/phút. Theo dõi huyết áp sát sao.

Trẻ em: Liều chưa được xác định.

Ðiều trị rối loạn chuyển hóa porphyrin

Người lớn: Uống 25 – 50 mg/lần; 3 hoặc 4 lần/ngày.

Tiêm bắp: 25 mg/lần; cách 6 hoặc 8 giờ một lần, cho tới khi người bệnh có thể điều trị theo đường uống.

Trẻ em: Liều chưa được xác định.

Ðiều trị uốn ván

Người lớn: Tiêm bắp: 25 – 50 mg/lần; 3 hoặc 4 lần/ngày. Liều có thể tăng lên dần nếu cần.

Tiêm truyền tĩnh mạch: 25 – 50 mg pha loãng tới nồng độ ít nhất 1 mg/ml, bằng dung dịch tiêm natri clorid và truyền với tốc độ 1 ml/phút.

Trẻ em: Tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch: 0,55 mg/kg thể trọng; cách 6 – 8 giờ một lần.   

Tương tác thuốc

Dùng kết hợp các phenothiazin với các thuốc gây ức chế TKTW (như thuốc kháng histamin thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc an thần gây ngủ, các opiat, rượu) sẽ làm tăng ức chế hô hấp và TKTW.

Các barbiturat làm tăng chuyển hóa của clorpromazin ở gan, do đó sẽ làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và có thể giảm hiệu lực điều trị.

Dùng đồng thời với thuốc chống trầm cảm 3 vòng, một số thuốc dãn cơ xương, thuốc kháng histamin hoặc thuốc chống Parkinson có thể làm tăng các tác dụng kháng cholinergic.

Dùng adrenalin để điều trị chứng hạ huyết áp do các phenothiazin có thể làm cho huyết áp hạ thêm vì các tác dụng alpha – adrenergic của adrenalin có thể bị chẹn, nên chỉ còn sự kích thích beta, làm cho hạ huyết áp trầm trọng và gây chứng tim đập nhanh.

Dùng kết hợp các thuốc chống loạn thần với lithium hoặc thuốc chống trầm cảm 3 vòng có thể làm tăng độc tính với thần kinh.

Dùng đồng thời các thuốc chống loạn thần và các thuốc chống trầm cảm 3 vòng sẽ làm giảm sự chuyển hóa của mỗi thuốc và có thể tăng độc tính của từng thuốc đó.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ thích hợp từ 15 đến 30oC. Tránh ánh sáng.

Không dùng dung dịch tiêm nếu đã bị biến màu rõ rệt hoặc đã bị tủa.

Tương kỵ

Pha dung dịch tiêm clorpromazin hydroclorid với thiopental, atropin hoặc các dung dịch không có pH trong khoảng từ 4 đến 5 sẽ bị tủa.

Không nên trộn lẫn dung dịch tiêm clorpromazin hydroclorid trong cùng một bơm tiêm với các thuốc khác.

Quá liều và xử trí

Tử vong do dùng quá liều thuốc điều trị loạn thần đơn thuần thường hiếm khi xảy ra.

Thời gian ngộ độc thường xảy ra trong vòng 2 tới 6 giờ sau khi dùng quá liều, nhưng khởi đầu và đỉnh cao của ngộ độc thường chậm hơn, nếu đã uống các thuốc gây giảm nhu động ruột như các thuốc kháng cholinegic.

Triệu chứng: Chủ yếu là triệu chứng ức chế hệ thần kinh trung ương tới mức ngủ gà hoặc hôn mê. Hạ huyết áp và các triệu chứng ngoại tháp.

Ngoài ra còn có thể có các biểu hiện khác như: Kích động, bồn chồn không yên, co giật, sốt, khô miệng, liệt ruột, thay đổi điện tâm đồ và loạn nhịp tim…

Ðiều trị: Việc quan trọng là phải xác định các thuốc khác mà người bệnh đã sử dụng vì quá liều thường là do điều trị nhiều thuốc phối hợp.

Chủ yếu cũng là điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Cần rửa dạ dày sớm, theo dõi và đảm bảo thông thoáng đường thở cho người bệnh (vì cơ chế ngoại tháp của thuốc có thể gây khó thở, khó nuốt khi quá liều nặng).

Không được gây nôn (vì có thể xảy ra phản ứng loạn trương lực cơ ở đầu và cổ gây sặc bởi chất nôn ra).

Có thể điều trị các triệu chứng ngoại tháp bằng các thuốc kháng Parkinson, các barbiturat hoặc diphenhydramin (Benadryl). Theo dõi cẩn thận phòng ức chế hô hấp.

Nếu cần dùng thuốc kích thích thì nên dùng amphetamin, dextroamphetamin hoặc cafein với natri benzoat. Không được dùng các thuốc kích thích có thể gây co giật (như picrotoxin, pentylenetetrazol).

Phải sử dụng các biện pháp thông thường chống sốc tuần hoàn khi có hiện tượng hạ huyết áp. Nếu cần dùng thuốc co mạch thì thích hợp nhất là noradrenalin acid tartric (Levophed) và phenylephrin hydroclorid (Neo- synephrin). Không nên dùng các thuốc tăng huyết áp khác kể cả adrenalin (vì các dẫn xuất phenothiazin có thể đảo ngược tác dụng thường có của các thuốc này và gây hạ huyết áp).

Việc thẩm tách clorpromazin không có kết quả.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng B.

Thành phẩm giảm độc: Thuốc đặt có hàm lượng tối đa 50 mg; thuốc giọt có nồng độ tối đa 4%; thuốc tiêm có nồng độ tối đa 1% và hàm lượng tối đa của dạng thuốc đã chia liều là 50 mg; thuốc viên có hàm lượng tối đa 25 mg.