Aldesleukin interleukin 2 tái tổ hợp

Aldesleukin là một bột màu trắng, vô khuẩn, dùng để tiêm, có chứa 18 x 106 đvqt/mg aldesleukin, một interleukin – 2 của người tái tổ hợp (rIL – 2), đóng trong các lọ thủy tinh (5 ml).

v\:* {behavior:url(#default#VML);}
o\:* {behavior:url(#default#VML);}
w\:* {behavior:url(#default#VML);}
.shape {behavior:url(#default#VML);}

st1\:*{behavior:url(#ieooui) }

Tên chung quốc tế: Aldesleukin.

Loại thuốc: Chất điều biến đáp ứng sinh học, thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Aldesleukin là một bột màu trắng, vô khuẩn, dùng để tiêm, có chứa 18 x 10⁶ đvqt/mg aldesleukin, một interleukin – 2 của người tái tổ hợp (rIL – 2), đóng trong các lọ thủy tinh (5 ml).

Khi pha với 1,2 ml nước cất tiêm, mỗi ml dung dịch có chứa 18 x 10⁶ đvqt (1mg) aldesleukin, 50 mg manitol, 0,2 mg dodecylsulphat natri và đệm natri phosphat để có pH 7,5 (trong khoảng 7,2 – 7,8).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Interleukin – 2 (IL – 2) là một cytokin được sản xuất bởi các lympho bào T hoạt hóa. Nó gắn vào các thụ thể tế bào T để gây một sự đáp ứng tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào diệt, hoạt hóa bởi lymphokin (LAK ) trong máu và các lympho bào thâm nhiễm vào khối u (tế bào TIL) tại các u đặc hiệu.

Dược phẩm aldesleukin (interleukin – 2 tái tổ hợp; rIL – 2) là một phân tử không glycosyl hóa, được tạo ra bằng các kỹ thuật tái tổ hợp DNA ở vi khuẩn Escherichia coli. Loại IL – 2 người tái tổ hợp này khác với IL – 2 tự nhiên ở các đặc điểm sau:

Phân tử không bị glycosyl hóa, vì do E. coli tạo ra.

Phân tử không có alanin N tận cùng.

Trong phân tử có sự thay thế serin cho cystein tại vị trí acid amin 125.

Sự thay đổi của 2 acid amin này đã tạo ra một sản phẩm IL – 2 đồng nhất hơn. Các hoạt tính sinh học của aldesleukin và IL – 2 tự nhiên của người (một lymphokin tạo ra một cách tự nhiên) tương tự nhau; cả 2 đều điều hòa đáp ứng miễn dịch. Sử dụng aldesleukin cho thấy làm giảm sự phát triển và lan rộng của khối u. Cơ chế chính xác của sự kích thích miễn dịch thông qua aldesleukin để có hoạt tính chống khối u hiện vẫn còn chưa được biết rõ.

Dược động học

Hấp thu: Thuốc không được hấp thu khi uống.

Phân bố: Hoạt tính sau khi tiêm tĩnh mạch: có thể đo được interleukin – 2 trong dịch não tủy của người bệnh.

Chuyển dạng sinh học: Hơn 80 % tổng số aldesleukin phân bố vào huyết tương, thanh thải ra khỏi tuần hoàn và hiện diện ở thận được chuyển hóa thành acid amin ở các tế bào của ống lượn gần.

Nửa đời: Phân bố là 13 phút.

Thải trừ là 85 phút.

Thời gian tác dụng: Sự thoái triển khối u có thể còn tiếp tục cho đến tận 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Thải trừ: Thuốc được thanh thải ra khỏi tuần hoàn bằng cách lọc qua tiểu cầu thận và bài tiết qua ngoại vi tiểu quản ở trong thận. Tốc độ thanh thải trung bình ở người bệnh ung thư là 268 ml/phút.

Chỉ định

Chỉ định chính: Thuốc được sử dụng để điều trị carcinom tế bào thận di căn, nhưng loại trừ những người bệnh có biểu hiện cả 3 yếu tố tiên lượng sau:

Thể trạng chung theo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) bằng 1 hoặc lớn hơn.

Di căn đã lan tới từ 2 cơ quan trở lên.

Thời gian từ khi chẩn đoán lần đầu có u nguyên phát đến khi điều trị bằng aldesleukin là dưới 24 tháng.

Chống chỉ định

Người bệnh có tiền sử quá mẫn với interleukin – 2 hoặc bất cứ thành phần nào trong chế phẩm aldesleukin.

Người bệnh có xét nghiệm stress với thali (thallium) bất thường hoặc các xét nghiệm chức năng phổi bất thường không được điều trị bằng aldesleukin. Người bệnh có cơ quan dị ghép cũng phải chống chỉ định. Thêm nữa, không được điều trị lại bằng aldesleukin ở các người bệnh có biểu hiện nhiễm độc trong đợt điều trị trước:

Bị nhịp nhanh thất ( 5 nhát bóp).

Rối loạn nhịp tim không kiểm soát được hoặc không đáp ứng với điều trị.

Ðau ngực tái phát với những thay đổi điện tâm đồ, đau thắt ngực tồn tại hoặc nhồi máu cơ tim.

Ðặt nội khí quản trên 72 giờ.

Chèn ép màng ngoài tim.

Rối loạn chức năng thận đang phải lọc thận trên 72 giờ.

Hôn mê hoặc loạn thần do độc kéo dài trên 48 giờ.

Ðộng kinh tái phát hoặc khó kiểm soát.

Thiếu máu cục bộ/ruột hoặc thủng.

Chảy máu đường tiêu hóa đòi hỏi phải phẫu thuật.

Thận trọng

Người bệnh cần có chức năng tim, phổi, gan và thần kinh trung ương bình thường khi bắt đầu điều trị. Người bệnh đã cắt thận vẫn có thể được chọn để điều trị nếu nồng độ creatinin huyết thanh 1,5 mg/decilít.

Tác dụng không mong muốn hay gặp và thường nặng, đôi khi gây tử vong.

Hội chứng rò rỉ mao mạch xuất hiện ngay sau khi bắt đầu dùng aldesleukin, do tăng sự thoát mạch của protein và dịch, giảm trương lực mạch máu. ở đa số người bệnh, điều này dẫn đến giảm đồng thời huyết áp động mạch trung bình trong vòng 2 đến 12 giờ sau khi bắt đầu điều trị. Nếu tiếp tục dùng thuốc thì sẽ xảy ra huyết áp hạ một cách đáng kể trên lâm sàng (được xác định khi huyết áp tâm thu thấp hơn 90 mmHg hoặc giảm 20 mmHg so với huyết áp tâm thu cơ bản của người bệnh) và hiện tượng giảm tưới máu sẽ xảy ra. Thêm vào đó, sự thoát mạch của protein và dịch vào khoảng ngoài mạch sẽ dẫn đến phù và tràn dịch.

Thời kỳ mang thai

Chưa có nghiên cứu trên người mang thai.

Sự nguy hiểm cho thai bao gồm cả các phản ứng không mong muốn thấy ở người lớn dùng thuốc. Ðược khuyến cáo nên sử dụng thuốc ngừa thai trong thời kỳ điều trị chống khối u nói chung.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết aldesleukin có được phân bố vào sữa hay không, vì đa số thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì aldesleukin có tiềm năng gây ADR cho trẻ bú sữa mẹ dùng thuốc, nên cần cân nhắc phải ngừng thuốc hay ngừng cho trẻ bú, có tính đến mức độ quan trọng của dùng thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR >1/100

Tim mạch: Loạn nhịp, nhịp nhanh xoang, phù bao gồm cả phù ngoại vi có triệu chứng chèn ép dây thần kinh hoặc mạch máu, hạ huyết áp, hội chứng rò rỉ mao mạch.

Thần kinh trung ương: Chóng mặt, đau, sốt, ớn lạnh, khó chịu, yếu ớt.

Da: Khô da, ban đỏ dạng dát, ngứa.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tăng cân, ỉa chảy, viêm miệng, ăn kém ngon miệng.

Huyết học: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu lympho, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa acid.

Hô hấp: Phù phổi, sung huyết phổi, tràn dịch màng phổi, khó thở.

Thận: Thiểu niệu, vô niệu.

Gan: Vàng da.

Nội tiết và chuyển hóa: Thiểu năng giáp trạng.

Khác: Nhiễm khuẩn, thay đổi trạng thái tâm thần.

ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc nhồi máu cơ tim.

Thần kinh trung ương: Ðau đầu.

Da: Rụng tóc, viêm da tróc vẩy.

Tiêu hóa: Cổ trướng, chảy máu đường tiêu hóa, viêm lưỡi, hoại tử ruột hoặc thủng ruột do thiếu máu cục bộ, táo bón.

Hô hấp: Suy hô hấp, thở nhanh, thở khò khè.

Cơ xương: Ðau khớp hoặc đau cơ.

Thị giác: Nhìn mờ hoặc nhìn đôi.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tim mạch: Suy tim sung huyết, viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim, bệnh lý cơ tim, tràn dịch màng tim.

Huyết học: Huyết khối.

Thần kinh: Hôn mê, động kinh, đột quỵ

Khác: Hoại tử, đau hoặc tấy đỏ nơi tiêm.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ðiều trị hội chứng rò rỉ mao mạch trước hết phải theo dõi lượng dịch của người bệnh và tình trạng tưới máu cơ quan. Ðiều này được thực hiện bằng cách thường xuyên đo huyết áp, mạch và theo dõi chức năng các cơ quan bao gồm đánh giá trạng thái thần kinh và lượng nước tiểu. Ðặt catête và theo dõi áp lực trung tâm để đánh giá sự giảm thể tích máu.

Cần phải linh hoạt trong việc sử dụng dịch và thuốc tăng áp để duy trì sự tưới máu cơ quan và huyết áp. Do vậy, phải thật thận trọng trong việc điều trị người bệnh có yêu cầu bắt buộc phải sử dụng một lượng dịch lớn (ví dụ người có tăng calci máu).

Người bệnh bị giảm thể tích máu được điều trị bằng cách truyền tĩnh mạch dịch dưới dạng dung dịch hoặc dịch keo. Thường truyền dịch tĩnh mạch khi áp suất tĩnh mạch trung tâm dưới 3 – 4 mm H₂0. Ðể hiệu chỉnh giảm thể tích máu phải truyền nhiều dịch theo đường tĩnh mạch, nhưng cần thận trọng vì nếu dùng nhiều dịch mà không kiểm soát có thể dẫn đến phù nề và tràn dịch.

Ðiều trị phù, cổ trướng hoặc tràn dịch màng phổi phụ thuộc vào việc cân bằng thận trọng hiệu quả của việc chuyển dời các dịch, để hoặc không gây ra giảm thể tích máu (ví dụ tưới máu cơ quan bị thiếu) hoặc không gây ứ dịch (ví dụ phù phổi).

Khi theo dõi chức năng phổi nếu thấy áp suất oxygen động mạch (P_aO₂) giảm phải cho người bệnh thở oxy.

Dùng aldesleukin có thể gây thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu. Cần truyền hồng cầu để giảm bớt thiếu máu, đồng thời đảm bảo khả năng vận chuyển tối đa oxy. Truyền tiểu cầu để giải quyết việc giảm số lượng tiểu cầu tuyệt đối và giảm được nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa.

Hội chứng giả cúm: Ðiều trị bằng paracetamol hoặc một thuốc chống viêm không steroid (như ibuprofen, indomethacin), dùng ngay trước khi bắt đầu liệu pháp aldesleukin và tiếp tục cho đến 12 giờ sau liều thuốc cuối cùng. Nhờ đó có thể giảm thiểu nguy cơ gây ra sốt và/hoặc mức độ nặng của sốt, cũng như một số các triệu chứng giả cúm hoặc các tác động phụ khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, người ta còn dùng meperidin để kiểm soát triệu chứng rét run liên quan tới sốt.

ảnh hưởng đối với gan: Những tác dụng không mong muốn đối với gan nói chung có thể giảm trong vòng 5 – 7 ngày sau khi ngừng sử dụng aldesleukin.

Có thể dùng các thuốc chống nôn và chống ỉa chảy để điều trị các tác dụng phụ đối với hệ tiêu hóa. Các tác dụng này cũng có thể hết 12 giờ sau khi dùng liều aldesleukin cuối cùng.

Những điều đặc biệt quan trọng khi theo dõi người bệnh:

Trọng lượng cơ thể;

Ðiện giải đồ huyết thanh;

Các dấu hiệu sống: nhiệt độ, mạch, huyết áp và tần số thở;

Chức năng tim, kể cả test với thali;

Hematocrit hoặc hemoglobin, số lượng bạch cầu (tổng số và công thức bạch cầu); số lượng tiểu cầu;

Chức năng gan;

Chức năng thận;

Chức năng phổi bao gồm khí máu động mạch;

Chức năng tuyến giáp.

Liều lượng và cách dùng

Carcinom tế bào thận di căn ở người lớn:

Mỗi đợt điều trị gồm có 2 chu kỳ 5 ngày cách nhau bởi một khoảng nghỉ 9 ngày. Cứ 8 giờ truyền tĩnh mạch trong 15 phút, liều 600.000 đơn vị/kg (0,037 mg/kg) với tổng cộng là 14 liều. Sau đợt nghỉ 9 ngày, nhắc lại phác đồ với 14 liều khác. Một đợt điều trị tối đa là 28 liều.

Thay đổi liều: Muốn điều trị liều cao cần xem hướng dẫn của nhà sản xuất thuốc hoặc tham khảo các phác đồ đặc hiệu.

Ðiều trị lại: Cần đánh giá sự đáp ứng của người bệnh khoảng 4 tuần sau khi hoàn thành một đợt điều trị và ngay trước khi có kế hoạch bắt đầu đợt điều trị tiếp theo. Ðợt điều trị bổ sung chỉ có thể thực hiện nếu khối u có nhỏ đi sau đợt điều trị vừa xong và việc tái điều trị không bị chống chỉ định. Mỗi đợt điều trị nên cách nhau ít nhất 7 tuần, kể từ ngày ra viện. Khối u vẫn tiếp tục thoái triển cho đến 12 tháng sau khi khởi đầu liệu pháp.

Tương tác thuốc

Giảm độc tính: Corticosteroid làm giảm độc tính của aldesleukin nhưng không nên dùng vì có thể giảm hiệu lực của lymphokin.

Tăng độc tính: Aldesleukin có thể ảnh hưởng đến thần kinh trung ương; bởi vậy, tương tác thuốc có thể xảy ra nếu sử dụng đồng thời với các thuốc hướng thần (ví dụ thuốc ngủ, thuốc giảm đau, chống nôn, thuốc an thần).

Các thuốc chẹn beta và các thuốc chống tăng huyết áp có thể làm hạ huyết áp trầm trọng thêm khi dùng cùng với aldesleukin.

Tương tác muộn với thuốc cản quang có iod: Các phản ứng cấp: sốt, rét run, buồn nôn, nôn, ngứa, nổi ban, ỉa chảy, hạ huyết áp, phù, thiểu niệu có thể gặp trong vòng 1 – 4 giờ sau khi dùng thuốc cản quang có iod, nhưng đa số những phản ứng này được thông báo xảy ra khi dùng thuốc cản quang có iod trong vòng 4 tuần hoặc nhiều tháng sau liều dùng aldesleukin cuối cùng.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản: Giữ ở nhiệt độ 2 – 8⁰C, trừ khi có hướng dẫn đặc biệt khác của nhà sản xuất. Tránh để đông lạnh.

Cách pha thuốc tiêm:

Aldesleukin tiêm được pha để dùng theo đường tĩnh mạch hoặc dưới da bằng cách thêm 1,2 ml nước cất vô khuẩn tiêm vào lọ (bơm trực tiếp dịch pha thuốc vào thành lọ và xoay nhẹ để tránh làm nổi nhiều bọt) nhằm tạo ra được một dung dịch trong, không màu có chứa 18 triệu đơn vị cho mỗi ml. Không được lắc lọ thuốc.

Ðể truyền tĩnh mạch nhanh, cần phải pha loãng thêm dung dịch đã pha này vào 50 ml dung dịch tiêm dextrose 5%.

Ðộ ổn định: Dung dịch đã pha và hòa loãng phải để tủ lạnh vì thuốc không chứa chất bảo quản. Dung dịch đã pha cần được sử dụng trong vòng 48 giờ. Thuốc dùng còn thừa phải loại bỏ.

Tương kỵ

Không sử dụng nước cất tiêm có chất kìm khuẩn hoặc dung dịch natri clorid 0,9% để pha thuốc vì sẽ làm tăng kết tủa thuốc.

Quá liều và xử lý

Các tác dụng phụ xảy ra khi dùng aldesleukin thường liên quan với liều. Sử dụng nhiều hơn liều khuyến cáo thường làm xuất hiện các độc tính nhanh hơn. Các tác dụng phụ nói chung sẽ hết khi ngừng thuốc vì nửa đời của thuốc ngắn.

Cần điều trị hỗ trợ đối với bất cứ triệu chứng nào vẫn còn kéo dài. Các độc tính đe dọa tính mạng được cải thiện bằng cách tiêm tĩnh mạch dexamethason, tuy nhiên thuốc này có thể làm giảm hiệu quả điều trị của aldesleukin.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.