Tinidazole

Tên chung quốc tế

Tinidazole

Mã ATC

J01XD02; P01AB02

Loại thuốc

Thuốc kháng khuẩn; kháng động vật nguyên sinh

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 250 mg; 500 mg.

Dung dịch truyền tĩnh mạch: 400 mg/100 ml; 800 mg/200 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Tinidazol là dẫn chất nitroimidazol tương tự metronidazol, có tính kháng khuẩn và kháng động vật nguyên sinh. Thuốc có tác dụng diệt amip, diệt Trichomonas và diệt vi khuẩn. Với amip, tinidazol có tác dụng đối với cả thể hoạt động và thể kín. Tinidazol có tác dụng in vitro và trong điều trị các nhiễm khuẩn chống Trichomonas vaginalis, G. duodenalis (cũng là Giardia lamblia hoặc Giardia intestinalis) và Entamoeba histolytica. Các dịch chiết tế bào Trichomonas có thể khử nhóm nitroimidazol của tinidazol và tạo gốc nitro tự do, do vậy gây ra hoạt tính kháng khuẩn của thuốc. Cơ chế tác dụng của tinidazol kháng Giardia và E. histolytica chưa biết rõ.

Tinidazol có tác dụng in vitro trên nhiều vi khuẩn kỵ khí bao gồm một số Bacteroide (ví dụ, B. fragilis, B. melaninogenicus), một số Clostridium (ví dụ, C. difficile, C. perfringens), Prevotella, Fusobacterium, Peptococcus, và Peptostreptococcus. Thuốc cũng có tác dụng chống Helicobacter pylori và Gardnerella vaginalis. Tinidazol không có hoạt tính với phần lớn Lactobacillus thường cư trú ở âm đạo và đại tràng.

Chưa đánh giá được khả năng phát triển kháng tinidazol ở các vi khuẩn Giardia, E. histolytica, hoặc các vi khuẩn có liên quan tới viêm âm đạo do vi khuẩn. Tuy ý nghĩa quan trọng về lâm sàng chưa rõ ràng, nhưng các nghiên cứu in vitro cho thấy trong khi một số phân lập T. vaginalis bị giảm nhạy cảm với metronidazol cũng bị giảm nhay cảm với tinidazol, thì nồng độ tối thiểu gây chết của tinidazol đối với những chủng này lại có thể thấp hơn nồng độ tối thiểu gây chết của metronidazol.

Tinidazol có tác dụng phòng và điều trị các nhiễm khuẩn đường mật hoặc đường tiêu hóa, điều trị áp xe và điều trị các nhiễm khuẩn kỵ khí như viêm cân mạc hoại tử và hoại thư sinh hơi. Trên thực tế thường gặp các nhiễm khuẩn hỗn hợp, do vậy cần phải phối hợp tinidazol với các kháng sinh khác một cách hợp lý để có thể loại trừ được cả các vi khuẩn hiếu khí nghi ngờ. Để phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật, có thể phối hợp tinidazol với doxycyclin, tinidazol với gentamicin hoặc tinidazol với cephalosporin, dùng trước và trong khi phẫu thuật. Phối hợp với amoxicilin, clarithromycin và thuốc ức chế bơm proton trong các phác đồ điều trị nhiễm H. pylori. Tinidazol đã được sử dụng thử nghiệm các bệnh như sốt rét P. vivax, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm nha chu, rửa ruột và phòng nhiễm khuẩn vết thương sau cắt bỏ ruột thừa bằng cách dùng tại chỗ dung dịch tinidazol. Nếu nghi ngờ có nhiễm hỗn hợp vi khuẩn kỵ khí và Enterococcus, nên phối hợp tinidazol với cả gentamicin và ampicilin/cephalosporin, hoặc tinidazol với vancomycin. Trường hợp nghi ngờ nhiễm các vi khuẩn Gram âm Enterobacteriaceae như Klebsiella, Proteus hoặc Escherichia cùng với các vi khuẩn kỵ khí, nên phối hợp tinidazol với các cephalosporin thế hệ 1 hoặc 2. Nếu nghi ngờ có các vi khuẩn Enterobacteriaceae khác như Enterobacter, Morganella, Providencia, Serratia trong các nhiễm khuẩn hỗn hợp kỵ khí và hiếu khí, cần phối hợp tinidazol với cephalosporin thế hệ 3, penicilin và thuốc ức chế beta-lactamase, monobactam và/hoặc gentamicin. Nếu nghi ngờ các vi khuẩn kỵ khí kháng metronidazol/ tinidazol, có thể dùng các thuốc khác thay thế như clindamycin hoặc cloramphenicol, imipenem hoặc phối hợp penicilin và thuốc ức chế beta-lactamase.

Kháng thuốc:

Đã có báo cáo về các chủng kháng tinidazol. Khoảng 6 – 27% các chủng Helicobacter pylori kháng tiên phát với các dẫn chất 5-nitroimidazol.

Dùng đồng thời với subcitrat bismuth dạng keo, thấy giảm tác dụng của nitroimidazol trong điều trị và trong các nghiên cứu in vivo. Mặc dù thường thấy có kháng chéo với các dẫn chất 5-nitroimidazol, nhưng có đến 65 – 70% các chủng Trichomonas vaginalis kháng cao với metronidazol lại cho thấy tăng nhạy cảm với tinidazol.

Dược động học

Tinidazol được hấp thu nhanh và hầu hết sau khi tiêm truyền tĩnh mạch hoặc uống. Nồng độ ức chế tối thiểu của tinidazol với phần lớn các vi khuẩn kỵ khí là 2 microgam/ml.

Nồng độ đỉnh trong máu đạt 15,3 microgam/ml trong thời gian chưa đến 10 phút sau khi truyền tĩnh mạch 800 mg tinidazol, đạt 12,59 microgam/ml trong thời gian 10 phút và 35,2 microgam/ml trong thời gian 1 giờ sau các liều tiêm tĩnh mạch duy nhất tương ứng 500 mg và 1 500 mg tinidazol. Nồng độ đỉnh trong máu đạt 42 – 60 microgam/ml trong thời gian chưa đến 2 giờ và đạt 40 – 51 microgam/ml sau 2 giờ uống liều duy nhất 2 g tinidazol. Nồng độ đỉnh đạt 7,9 microgam/ml sau 3,4 giờ dùng liều trực tràng duy nhất 1 g tinidazol, đạt 1,0 microgam/ml sau 8,7 giờ dùng liều âm đạo duy nhất 500 mg tinidazol.

Nồng độ kháng khuẩn trong máu trên mức nồng độ ức chế tối thiểu kéo dài trong ít nhất 24 giờ sau khi truyền tĩnh mạch 1 600 mg tinidazol hoặc sau khi uống liều duy nhất 2 g tinidazol.

Thuốc có sinh khả dụng 100% khi dùng đường uống, 39% khi dùng cho trực tràng và 10% khi dùng cho âm đạo. Nửa đời thải trừ trong huyết tương là 11,1 – 14,7 giờ.

Tinidazol được phân bố rộng rãi và nồng độ đạt được ở mật, sữa, dịch não tủy, nước bọt và các mô khác trong cơ thể tương tự với nồng độ trong huyết tương; thuốc dễ dàng qua nhau thai và hàng rào máu não. Chỉ có 12% gắn vào protein huyết tương. Thuốc chuyển hóa mạnh ở gan. Thuốc chưa chuyển hóa và các chất chuyển hóa của thuốc được bài tiết trong phân khoảng 12% và qua thận khoảng 18 – 25% dưới dạng không đổi.

Chỉ định

Tinidazol thường phối hợp với các kháng sinh khác trong các trường hợp nhiễm khuẩn hỗn hợp.

Dự phòng:

Phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật do các vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt các nhiễm khuẩn liên quan tới phẫu thuật đại tràng, dạ dày và phụ khoa.

Điều trị:

Các nhiễm khuẩn do vi khuẩn kỵ khí như:

Nhiễm khuẩn trong ổ bụng như viêm màng bụng, áp xe; nhiễm khuẩn phụ khoa như viêm nội mạc tử cung, viêm cơ nội mạc tử cung, áp xe vòi buồng trứng; nhiễm khuẩn huyết; nhiễm khuẩn vết thương sau phẫu thuật; nhiễm khuẩn da và các mô mềm; nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới như viêm phổi, viêm màng phổi mủ, áp xe phổi.

Bệnh âm đạo do vi khuẩn.

Viêm niệu đạo không thuộc lậu cầu. Viêm loét lợi cấp.

Nhiễm Trichomonas sinh dục tiết niệu cả nam và nữ. Nhiễm Giardia.

Nhiễm amip ruột.

Áp xe do amip ở các tạng: Gan, lách, phổi …

Loét dạ dày, tá tràng và viêm dạ dày do nhiễm khuẩn Helicobacter pylori.

Chống chỉ định

Quá mẫn với tinidazol hoặc các dẫn chất nitroimidazol khác hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Loạn tạo máu hoặc có tiền sử loạn chuyển hóa porphyrin cấp. Ba tháng đầu của thai kỳ; người mẹ đang cho con bú.

Người bệnh có các rối loạn thần kinh thực thể.

Thận trọng

Trong thời gian điều trị với tinidazol không nên dùng bia rượu hoặc các chế phẩm có alcol khác vì có thể có phản ứng giống như của disulfiram (đỏ bừng, co cứng bụng, nôn, tim đập nhanh). Khi người bệnh có các dấu hiệu thần kinh không bình thường, cho thấy có thể có các phản ứng phụ nghiêm trọng của thần kinh như động kinh co giật và/hoặc bệnh thần kinh ngoại vi, nếu xảy ra phải ngừng điều trị.

Người bệnh có tiền sử hoặc có biểu hiện loạn tạo máu, có thể bị giảm bạch cầu tạm thời và giảm bạch cầu trung tính.

Thời kỳ mang thai

Tinidazol qua hàng rào nhau thai và vào tuần hoàn thai nhi, do đó chống chỉ định dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai trong 3 tháng đầu. Chưa có bằng chứng tinidazol ảnh hưởng có hại trong giai đoạn sau của thai kỳ, nhưng cần phải cân nhắc giữa lợi ích của dùng thuốc với những khả năng gây hại cho bào thai và người mẹ ở ba tháng thứ hai và thứ ba của thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Tinidazol bài tiết qua sữa mẹ. Sau khi uống thuốc 72 giờ có thể vẫn tìm thấy tinidazol trong sữa. Không nên dùng cho người mẹ đang cho con bú, hoặc chỉ cho con bú ít nhất sau 3 ngày ngừng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Có khoảng 3% người bệnh được điều trị gặp ADR.

Thường gặp, ADR> 1/100

Tuần hoàn: Viêm tĩnh mạch huyết khối, đánh trống ngực, đau nơi tiêm.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ăn không ngon, đau bụng, khó chịu thượng vị, đầy hơi, khó tiêu, táo bón, thay đổi vị giác nhất thời.

Hô hấp: Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.

Toàn thân: Chóng mặt, nhức đầu, khó ở, suy nhược.

Tiết niệu-sinh dục: Khó tiểu tiện, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm âm đạo nhiễm Candida, đa kinh, đau âm đạo, âm đạo có mùi, đau chậu hông.

Da: Ban da.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Ỉa chảy.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Thần kinh: Ngủ gà, động kinh co giật.

Toàn thân: Dị ứng, sốt, phản ứng thuốc (bất tỉnh, buồn nôn, hạ huyết áp, mệt).

Máu: Giảm bạch cầu có hồi phục.

Tiêu hóa: Viêm miệng.

Da: Ngứa, phát ban da.

Cơ xương: Đau khớp.

Thần kinh: Bệnh lý thần kinh ngoại biên (tê và dị cảm ở chi), lú lẫn.

Tiết niệu: Nước tiểu sẫm.

Gan: Viêm gan.

Chú ý: Có nguy cơ xảy ra các phản ứng giống disulfiram nếu người bệnh uống rượu khi điều trị. Thỉnh thoảng cũng có phản ứng dị ứng hỗn hợp như nổi ban, mày đay kèm theo sốt và đau các khớp. Một số ít trường hợp bị mất điều hòa và co giật cũng đã được thông báo.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ngừng điều trị nếu thấy các dấu hiệu thần kinh bất thường.

Điều trị các phản ứng giống như của disulfiram chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Mặc dù hầu hết các phản ứng này thường tự hết và không có nguy cơ đe dọa tính mạng, nhưng nên điều trị tại nơi có sẵn các phương tiện và thuốc cấp cứu; vì loạn nhịp và hạ huyết áp nặng đôi khi xảy ra. Có thể dùng oxygen hoặc hỗn hợp 95% oxygen và 5% carbon dioxyd để hỗ trợ hô hấp. Có thể xử lý các phản ứng nặng giống như trường hợp sốc. Có thể dùng các dung dịch điện giải hoặc huyết tương để duy trì tuần hoàn.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Tinidazol thường dùng uống với liều duy nhất trong hoặc sau khi ăn; trong điều trị H. pylori thường chia đôi liều uống vào sáng và chiều trong hoặc sau khi ăn; cũng có thể truyền tĩnh mạch.

Liều lượng:

Phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật cắt bỏ ruột thừa: Truyền tĩnh mạch liều duy nhất 500 mg tinidazol trong khi gây mê để cắt bỏ ruột thừa.

Phòng nhiễm khuẩn kỵ khí sau phẫu thuật ổ bụng hoặc hậu môn: Uống liều duy nhất 2 g trước phẫu thuật 12 giờ. Có thể điều trị có hiệu quả hơn nhiều khi kết hợp với doxycyclin uống 200 mg và tinidazol uống liều duy nhất 2 g trước phẫu thuật 12 giờ, hoặc điều trị kết hợp doxycyclin với truyền tĩnh mạch liều duy nhất tinidazol 1,6 g trước 1 – 2 giờ phẫu thuật dạ dày – ruột.

Phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật cắt bỏ tử cung: Uống liều duy nhất 2 g tinidazol để phòng các biến chứng nhiễm khuẩn sau cắt bỏ tử cung.

Điều trị nhiễm khuẩn kỵ khí: Người lớn ngày đầu uống 2 g, sau đó uống 1 g, 1 lần hàng ngày hoặc 500 mg, 2 lần/ngày. Thường điều trị trong 5 – 6 ngày là đủ, nhưng thời gian điều trị còn tùy thuộc vào kết quả lâm sàng; đặc biệt, khi điều trị triệt để nhiễm khuẩn ở một vài vị trí có khó khăn, cần thiết phải kéo dài điều trị trên 7 ngày. Nếu người bệnh không uống được thuốc, có thể truyền tĩnh mạch 400 ml dung dịch 2 mg/ml (800 mg tinidazol) với tốc độ 10 ml/phút. Tiếp tục truyền hàng ngày 800 mg/1 lần hoặc 400 mg/2 lần/ngày, cho đến khi người bệnh uống được thuốc.

Bệnh âm đạo do vi khuẩn: Phụ nữ (không mang thai) dùng liều 2 g, uống mỗi ngày một lần vào bữa ăn, trong 2 ngày; hoặc liều 1 g, uống mỗi ngày một lần vào bữa ăn, trong 5 ngày.

Viêm loét lợi cấp: Người lớn uống liều duy nhất 2 g, một lần.

Nhiễm Trichomonas sinh dục tiết niệu:

Người lớn: Liều duy nhất 2 g, uống một lần. Đồng thời cần điều trị tương tự cho cả người bạn tình (vợ hay chồng).

Trẻ em: Có thể cho liều duy nhất 50 mg/kg thể trọng (không được quá 2 g), uống làm một lần. An toàn và hiệu quả điều trị nhiễm Trichomonas ở trẻ em chưa được xác lập.

Nhiễm Giardia (do Giardia duodenalis):

Người lớn: Liều duy nhất 2 g, uống một lần.

Trẻ em (≥ 3 tuổi): Liều duy nhất 50 mg/kg (không quá 2 g) uống một lần.

Nhiễm amip ở ruột (do Entamoeba histolytica): Người lớn, dùng liều 2 g, uống mỗi ngày một lần, trong 3 ngày. Trẻ em ( 3 tuổi), dùng một liều duy nhất 50 mg/kg thể trọng/ngày (không quá 2 g/ngày), uống 3 ngày liên tiếp.

Áp xe gan amip (nhiễm Entamoeba histolytica): Người lớn, uống liều 2 g/lần/ngày trong 3 – 5 ngày, tùy thuộc vào độc lực của Entamoeba histolytica. Với amip ở gan, có thể phải kết hợp rút mủ với điều trị bằng tinidazol. Ban đầu cho uống 1,5 – 2 g/lần/ngày, trong 3 ngày. Đôi khi đợt điều trị 3 ngày không có hiệu quả, cần tiếp tục tới 6 ngày. Trẻ em ( 3 tuổi), dùng liều 50 mg/kg/ngày (không quá 2 g/ngày), uống một lần, trong 3 – 5 ngày liên tiếp.

Viêm niệu đạo không lậu cầu (tái phát hoặc dai dẳng): Người lớn uống liều duy nhất 2 g, uống thêm azithromycin liều duy nhất 1 g (nếu đã không dùng ở giai đoạn khởi đầu).

Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori đường tiêu hóa:

Một chế độ liều khác để điều trị nhiễm Helicobacter pylori đường tiêu hóa là điều trị nhiều thành phần theo trình tự. Chế độ liều được giới thiệu bao gồm một thuốc ức chế bơm proton liều chuẩn và amoxicillin uống 1 g/lần, 2 lần/ngày trong 5 hoặc 7 ngày; tiếp theo là một thuốc ức chế bơm proton liều chuẩn, clarithromycin uống 500 mg/lần, 2 lần/ngày và tinidazol uống 500 mg/lần, ngày 2 lần trong 5 hoặc 7 ngày. Các thuốc ức chế bơm proton liều chuẩn gồm lansoprazol 30 mg/lần, 2 lần/ngày, omeprazol 20 mg/lần, 2 lần/ngày, pantoprazol 40 mg/lần, 2 lần/ngày, rabeprazol 20 mg/lần ngày 2 lần, hoặc esomeprazol 40 mg, 1 – 2 lần/ngày.

Tinidazol cũng được dùng để điều trị loét dạ dày, loét tá tràng và viêm dạ dày do nhiễm khuẩn Helicobacter pylori. Liệu pháp dùng ba thành phần trong một tuần gồm omeprazol 20 mg/lần 2 lần/ngày, clarithromycin 250 mg/lần, 2 lần/ngày và tinidazol 500 mg/lần, 2 lần/ngày đã cho thấy có hiệu quả trong viêc tiêu diệt Helicobacter pylori trong nhiều nghiên cứu lâm sàng.

Điều chỉnh liều trong quá trình thẩm tách: Nếu dùng tinidazol trong quá trình thẩm tách vào một ngày người bệnh đang thẩm tách, thì phải dùng thêm một liều tương đương với 1/2 liều khuyến cáo sau khi kết thúc thẩm tách.

Lưu ý các trường hợp phải dùng phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị nhiễm khuẩn hỗn hợp. Người cao tuổi: Không có khuyến cáo liều đặc biệt.

Tương tác thuốc

Tinidazol làm tăng nồng độ và tăng độc tính của các thuốc fluorouracil (giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu,viêm miệng), lithi hydroxyd (yếu, run, khát nhiều, lú lẫn).

Tinidazol bị giảm nồng độ trong huyết tương và làm tăng độc tính của các thuốc phenytoin natri, fosphenytoin natri.

Tinidazol làm tăng nồng độ của các thuốc cyclosporin, tacrolimus. Tinidazol bị tăng nồng độ bởi các thuốc cimetidin, ketoconazol. Tinidazol và ethanol có thể gây tăng độc tính (đỏ bừng, nhức đầu, co cứng cơ bụng, buồn nôn, hoặc nôn).

Tinidazol và disulfiram có thể làm tăng độc tính hệ thần kinh trung ương (các triệu chứng tâm thần, lú lẫn).

Tinidazol bị giảm nồng độ trong huyết tương bởi các thuốc phenobarbital, rifampin.

Tinidazol bị giảm tác dụng bởi cholestyramin.

Thời gian prothrombin bị kéo dài khi dùng đồng thời tinidazol với các thuốc acenocoumarol, anisindion, dicumarol, phenindion, phenprocoumon, warfarin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản dưới 25 ^oC, ở nơi khô, tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Cho đến nay chưa có thông báo về quá liều cấp với thuốc này. Triệu chứng: Ngộ độc nặng: Các triệu chứng ức chế hệ TKTW và động kinh hiếm xảy ra. Triệu chứng quá liều do dùng kinh niên thường là chóng mặt, song thị, mất định hướng, mất điều hòa và bệnh thần kinh cảm giác.

Xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu để điều trị quá liều tinidazol. Chủ yếu điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Ngộ độc nhẹ và vừa: Chỉ cần theo dõi lâm sàng.

Ngộ độc nặng: Có thể rửa dạ dày nếu người bệnh có mặt ngay sau khi uống lượng thuốc lớn quá liều, không bị nôn và không bị ức chế TKTW hoặc các cơn động kinh.

Ngộ độc nặng: Phải đặt ống khí quản qua miệng sớm để bảo vệ đường thông khí trong các trường hợp bị ức chế TKTW hoặc tái diễn động kinh.

Buồn nôn: Cho thuốc chống nôn để kiềm chế.

Nhịp tim nhanh: Tiêm truyền dịch nếu người bệnh không thể dung nạp các chất dịch. Nếu có biểu hiện bồn chồn do phản ứng giống disulfiram, có thể cho benzodiazepin.

Phản ứng giống disulfiram: Giải quyết hạ huyết áp với dịch truyền tĩnh mạch, dùng thuốc tăng huyết áp tác dụng trực tiếp như epinephrin hoặc norepinephrin. Có thể dùng benzodiazepin cho các triệu chứng kích thích hoặc bồn chồn lo lắng. Fomepizol ức chế alcol dehydrogenase, ngăn chặn tạo acetaldehyde và về lý thuyết có thể có lợi cho việc điều trị các phản ứng giống disulfiram nặng, mặc dầu kinh nghiệm về cách điều trị này vẫn còn hạn chế.

Theo dõi người bệnh: Theo dõi dấu hiệu sống và trạng thái tâm thần. Theo dõi các chất điện giải, glucose trong huyết thanh và các men gan ở người bệnh có triệu chứng.

Có thể loại tinidazol bằng thẩm tách.

Thông tin quy chế

Tinidazol có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Axotini-500; Enidazol 500; Medbactin; Nakonol; Negatidazol; Poltini; Sindazol; Tanarazol; Tiniba 500; Tinibulk; Tinisyn; Tirazin; Zokazol.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học