Teniposide

Tên chung quốc tế

Teniposide

Mã ATC

L01CB02

Loại thuốc

Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Ống tiêm 50 mg/5 ml (để truyền tĩnh mạch sau khi đã pha loãng).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Teniposid là thuốc chống ung thư dẫn chất của podophylotoxin bán tổng hợp, có cấu trúc và tác dụng dược lý giống etoposid.

Teniposid là thuốc độc tế bào, đặc hiệu theo giai đoạn, tác động ở cuối giai đoạn S hoặc đầu giai đoạn G2 của chu trình tế bào, do vậy ngăn tế bào đi vào gián phân. Teniposid, tùy theo liều dùng, phá vỡ sợi kép và đơn trong DNA và trong liên kết chéo DNA-protein. Cơ chế tác dụng chính xác của teniposid vẫn chưa được biết, có thể do ức chế hoạt tính của topoisomerase II vì teniposid không xen vào giữa DNA hoặc không liên kết mạnh với DNA. Tác dụng độc tế bào của teniposid liên quan đến số lượng tương đối của sợi đôi DNA bị phá vỡ trong tế bào. Điều đó phản ánh sự ổn định của chất trung gian topoisomerase II-DNA.

Teniposid có phổ tác dụng rộng kháng u in vivo bao gồm bệnh bạch cầu và các u đặc khác nhau. Đáng chú ý là teniposid có tác dụng đối với dòng phụ của một vài bệnh bạch cầu kháng cisplatin, doxorubicin, amsacrin, daunorubicin, mitoxantron hoặc vincristin. Khi sử dụng teniposid, nồng độ phosphatase kiềm hoặc gamma – glutamyl transpeptidase trong huyết thanh tăng và độ thanh thải teniposid trong huyết tương giảm. Do đó, nên thận trọng khi dùng teniposid cho người suy giảm chức năng gan.

Teniposid dùng tiêm truyền tĩnh mạch. Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương, khoảng trên 99%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là khoảng 8 – 44 lít/m² đối với người lớn và 3 – 11 lít/m² đối với trẻ em. Độc tính tăng lên ở người bệnh giảm albumin huyết thanh, do tỷ lệ thuốc gắn vào protein bị giảm. Teniposid phân bố vào não rất ít do bị giới hạn bởi hàng rào máu – não (ít hơn 1%) mặc dù nồng độ của teniposid trong dịch não tủy ở người bệnh có u não cao hơn so với ở người không có u não. Ở người lớn, với liều 100 – 300 mg/m²/ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng tuyến tính với liều. Ở người lớn, thuốc không tích tụ sau khi điều trị hàng ngày trong 3 ngày. Ở bệnh nhi, nồng độ tối đa trong huyết tương của teniposid, sau khi tiêm truyền 137 – 203 mg/m² trong 1 – 2 giờ lớn hơn 40 microgam/ml; khoảng 20 – 24 giờ sau khi tiêm truyền, nồng độ trong huyết tương, nói chung, nhỏ hơn 2 microgam/ml.

Gần 45% thuốc bài tiết qua nước tiểu, trong đó 80% ở dạng chuyển hóa, nhỏ hơn 10% thải trừ qua đường hô hấp.

Chỉ định

Teniposid dùng đơn trị hoặc dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư khác trong điều trị bệnh u lympho và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, kể cả trường hợp kháng thuốc ở trẻ em, các trường hợp kháng hoặc tái phát với các trị liệu khác.

Chống chỉ định

Quá mẫn với teniposid hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc, người mang thai.

Thận trọng

Nên sử dụng thuốc thận trọng và cần giảm liều ở người suy chức năng thận hoặc gan; người có giảm albumin huyết; người có hội chứng Down.

Phải kiểm tra chức năng gan thường xuyên trong và sau điều trị teniposid. Nên kiểm tra chức năng thận trước, trong và sau điều trị teniposid.

Thời kỳ mang thai

Teniposid có thể gây hại cho bào thai khi điều trị cho người mang thai; thuốc gây quái thai và độc tính với phôi thai ở động vật thí nghiệm, bởi vậy không được dùng teniposid cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Vẫn chưa biết teniposid có tiết vào sữa người hay không; vì có khả năng xảy ra tác dụng có hại nghiêm trọng của thuốc đối với trẻ em, cho nên phải quyết định hoặc ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, có xét đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Teniposid là thuốc độc, có chỉ số điều trị thấp. Đáp ứng điều trị thường đi kèm với độc tính. Thầy thuốc phải biết có khả năng xảy ra phản ứng quá mẫn với nhiều biểu hiện khác nhau, đặc biệt là thay đổi huyết áp (tăng hoặc giảm huyết áp). Phản ứng này có thể xảy ra ở 5% số bệnh nhi và có thể đe dọa tính mạng nếu không được điều trị nhanh chóng.

Thường gặp, ADR > 1/100

Huyết học: Suy tủy nặng biểu hiện bằng: Giảm bạch cầu (< 3 000/ mm³), giảm bạch cầu trung tính (< 2 000/mm³), giảm tiểu cầu (< 100 000/mm³), thiếu máu, chảy máu.

Tiêu hóa: Viêm niêm mạc, ỉa chảy, buồn nôn, nôn.

Tim mạch: Giảm huyết áp (sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh).

Quá mẫn: Dấu hiệu dạng phản vệ (rét run, sốt, nhịp tim nhanh, mặt đỏ, co thắt phế quản, khó thở, huyết áp thay đổi), phát ban, sốt.

Da: Rụng tóc tới hói đầu toàn bộ, phát ban.

Khác: Nhiễm khuẩn, chảy máu.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Thần kinh: Buồn ngủ và ngủ li bì kết hợp với hạ huyết áp, toan máu chuyển hóa.

Loạn chức năng gan, thận, bất thường về chuyển hóa.

Khác: Suy thận cấp kèm hoại tử ống thận.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Bệnh nhân dùng teniposid phải được theo dõi chặt chẽ ít nhất 60 phút sau khi bắt đầu tiêm truyền và sau đó đều đặn theo dõi để phát hiện phản ứng quá mẫn hoặc giảm huyết áp có thể xảy ra. Mỗi khi tiêm teniposid, phải luôn sẵn có trang thiết bị thích hợp để duy trì đường thở và thuốc hỗ trợ. Nếu trong khi truyền, huyết áp giảm nặng, phải ngừng truyền thuốc và cho truyền dịch tĩnh mạch và liệu pháp hỗ trợ khi cần. Chỉ bắt đầu truyền lại sau khi xử lý thích hợp các phản ứng, khi đó nên truyền chậm hơn và giám sát chặt bệnh nhân. Có thể tránh giảm huyết áp bằng cách truyền teniposid tĩnh mạch chậm, ít nhất trong 30 – 60 phút.

Chức năng huyết học (làm huyết đồ, đếm số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu, hemoglobin) phải được theo dõi thường xuyên và cẩn thận trước, trong và sau liệu pháp teniposid. Điều trị nhiễm độc máu nặng có thể bao gồm liệu pháp hỗ trợ, dùng kháng sinh chống biến chứng nhiễm khuẩn, và truyền các sản phẩm máu.

Phải dùng teniposid thận trọng cho người bệnh trước đó đã dùng thuốc chống nôn và teniposid liều cao, để tránh ức chế cấp tính hệ TKTW.

Buồn nôn và nôn do teniposid thường nhẹ tới vừa, nhưng khoảng 5% bệnh nhi đã phải ngừng thuốc.

Rụng tóc do teniposid thường có hồi phục.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Trước khi tiêm truyền tĩnh mạch, phải pha loãng thuốc tiêm teniposid đậm đặc bằng dung dịch tiêm dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% để có nồng độ teniposid cuối cùng là 0,1; 0,2; 0,4 hoặc 1 mg/ml.

Phải đặt ống thông tĩnh mạch hoặc kim tiêm truyền tĩnh mạch cẩn thận để tránh thuốc thoát ra ngoài thành mạch, có thể gây hoại tử mô tại chỗ và/hoặc viêm tĩnh mạch huyết khối. Người bệnh phải được theo dõi cẩn thận, vì có thể tắc ở chỗ tiêm truyền tĩnh mạch, kể cả tắc ống thông tĩnh mạch, đặc biệt khi truyền lâu (thí dụ 24 giờ) với nồng độ 0,1 hoặc 0,2 mg/ml. Dung dịch teniposid nồng độ 1,0 mg/ml phải dùng trong vòng 4 giờ để giảm khả năng kết tủa.

Liều lượng:

Đơn hóa trị liệu:

Liều thay đổi nhiều: Có thể 30 mg/m²/ngày trong 10 ngày, hoặc 30 mg/m² cứ 5 ngày 1 lần, hoặc 50 – 100 mg/m² tuần 1 lần. Thời gian điều trị tùy theo kết quả xét nghiệm huyết học.

Đa hóa trị liệu:

Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho đã kháng các thuốc khác, dùng teniposid 165 mg/m² và cytarabin 300 mg/m² (tiêm truyền tĩnh mạch) 2 lần/tuần, cho 8 hoặc 9 liều như vậy.

Cách phối hợp khác: Teniposid 250 mg/m² và vincristin 1,5 mg/m² (tiêm truyền tĩnh mạch) tuần 1 lần, trong 4 – 8 tuần và uống prednison 40 mg/m²/ngày trong 28 ngày.

Người bệnh bạch cầu có hội chứng Down phải giảm liều.

Người bệnh rối loạn chức năng thận hoặc gan: Có thể cần phải điều chỉnh liều.

Liều cho trẻ em:

Một nghiên cứu cho thấy hiệu quả của teniposid kết hợp với cytarabin ở những bệnh nhân bạch cầu cấp kháng với các phác đồ có cytarabin khác: Teniposid 165 mg/m² và cytarabin 300 mg/m² tiêm truyền tĩnh mạch 2 lần/tuần trong 8 – 9 tuần.

Nghiên cứu khác chứng minh hiệu quả của teniposid kết hợp với vincristin và prednisolon khi đã kháng với phác đồ có vincristin/ prednisolon khác: Teniposid 250 mg/m² và vincristin 1,5 mg/m² tĩnh mạch hàng tuần trong 4 – 8 tuần; prednisolon 40 mg/m² uống trong 28 ngày.

Tương tác thuốc

Nên thận trọng khi dùng teniposid đồng thời với những thuốc đẩy teniposid ra khỏi liên kết protein như tolbutamid, natri salicylat và sulfamethizol: Vì teniposid liên kết rất nhiều với protein huyết tương, nên giảm nhẹ tỷ lệ liên kết đó cũng có thể làm tăng nồng độ thuốc tự do trong huyết tương, dẫn đến tăng độc tính của teniposid. Không có sự thay đổi về dược động học trong huyết tương của teniposid khi dùng đồng thời với methotrexat. Tuy nhiên, độ thanh thải huyết tương của methotrexat tăng nhẹ và có sự tăng nồng độ của methotrexat trong tế bào.

Thuốc chống nôn cùng với teniposid liều cao có thể gây ức chế cấp TKTW và hạ huyết áp.

Thuốc chống co giật như phenytoin, carbamazepin và phenobarbital làm tăng chuyển hóa teniposid ở gan và làm giảm nồng độ thuốc trong cơ thể.

Ciclosporin làm giảm độ thanh thải của teniposid, kéo dài nửa đời thải trừ, tăng nồng độ huyết tương và độc tính của teniposid.

Độ ổn định và bảo quản

Teniposid, ở nồng độ cuối cùng là 0,1; 0,2; 0,4 mg/ml, ổn định ở nhiệt độ phòng trong vòng 24 giờ. Dung dịch nồng độ 1,0 mg/ml phải dùng trong vòng 4 giờ sau khi pha chế để giảm khả năng kết tủa thuốc. Tuy nhiên, đã thấy trường hợp tủa xuất hiện khi pha dung dịch tiêm truyền chứa 0,2 mg/ml teniposid trong glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%. Pha dung dịch tiêm truyền teniposid nồng độ thấp hơn 0,1 mg/ml làm giảm hiện tượng này. Heparin natri có thể gây tủa teniposid. Do vậy, cần tráng kỹ bộ dịch truyền với dextrose 5% hoặc natri clorid 0,9% trước và sau khi truyền teniposid.

Teniposid đựng trong ống tiêm hàn kín (chế phẩm của nhà sản xuất trong bao gói ban đầu) ổn định cho đến ngày hết hạn ghi trên bao gói khi thuốc được bảo quản lạnh (2 – 8 ^oC) trong bao gói và tránh ánh sáng.

Tương kỵ

Để tránh chất hóa dẻo DEHP [di (2-ethylhexyl) phthalat] từ đồ đựng bằng chất dẻo có thể tan vào trong thuốc, phải dùng đồ đựng bằng chất liệu không chứa DEHP như thủy tinh hoặc những đồ đựng, bao gói bằng chất dẻo tráng polyolefin khi pha loãng dung dịch tiêm đậm đặc và những bộ dây tiêm truyền tĩnh mạch không có DEHP, khi tiêm truyền.

Quá liều và xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Biến chứng quá liều là hậu quả của sự ức chế tủy xương.

Xử trí: Điều trị hỗ trợ với các sản phẩm máu và thuốc kháng sinh.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học