Streptomycine

Tên chung quốc tế

Streptomycine

Mã ATC

A07AA04, J01GA01

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm aminoglycosid

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ thuốc bột dạng muối sulfat để pha tiêm: 1 g (tính theo streptomycin base).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Streptomycin là một kháng sinh nhóm aminoglycosid, dẫn xuất từ Streptomyces griseus có tác dụng diệt khuẩn, bằng cách ngăn cản quá trình tổng hợp bình thường protein của vi khuẩn.

Phổ kháng khuẩn của streptomycin bao gồm vi khuẩn Gram âm hiếu khí và một số vi khuẩn Gram dương; streptomycin không có tác dụng với vi khuẩn yếm khí. Streptomycin có hoạt tính đặc biệt chống M. tuberculosis và M. bovis. Streptomycin cũng có hoạt tính chống một số vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí như: Brucella, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Calymmatobacterium granulomatis, Escherichia coli, Proteus spp., Aerobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Enterococci faecalis, Streptococus viridans, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenza.

Các chủng trực khuẩn Gram âm và cầu khuẩn Gram dương kháng streptomycin đã xuất hiện, làm hạn chế áp dụng điều trị của streptomycin. Nhiều chủng thường nhạy cảm với streptomycin nhưng sau vài ngày hoặc vài tuần điều trị đã trở nên kháng. Hầu hết các chủng Pseudomonas aeruginosa kháng streptomycin. Vi khuẩn kháng framycetin, kanamycin, neomycin và paromomycin thường xuất hiện kháng chéo với streptomycin, mặc dù các chủng kháng streptomycin đôi khi đáp ứng với một trong các thuốc trên. Do kháng thuốc rộng nên thường không dùng streptomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn do Gram âm hiếu khí thông thường nữa. Hiện nay streptomycin được dùng phối hợp cùng các thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao; phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác để điều trị các bệnh do Mycobacteria khác hoặc một số bệnh nhiễm khuẩn khác.

Dược động học

Một giờ sau khi tiêm bắp 1 g streptomycin (dạng muối sulfat), nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt khoảng 25 – 50 microgam/ml và giảm dần khoảng 50% sau 5 – 6 giờ. Nửa đời của streptomycin khoảng 2,5 giờ. Streptomycin phân bố vào hầu hết các mô và dịch cơ thể, trừ não. Nồng độ đáng kể trong dịch màng phổi và hang lao, nồng độ thấp trong dịch não tủy ngay cả khi màng não bị viêm. Streptomycin thấm qua màng nhau thai, nồng độ ở dây rốn tương đương trong máu mẹ. Một lượng nhỏ streptomycin phân bố vào sữa. Khoảng 34% streptomycin liên kết với protein huyết tương. Streptomycin thải trừ nhanh qua lọc cầu thận; ở người bệnh có chức năng thận bình thường khi dùng liều 600 mg streptomycin có khoảng 29 – 89% thải trừ nguyên dạng ra nước tiểu trong 24 giờ. Nửa đời thải trừ từ 4 – 10 giờ ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non; 2 – 4,7 giờ ở người lớn, kéo dài hơn ở người bị suy thận (50 – 111 giờ với người suy thận nặng), có thể dài hơn nữa nếu suy giảm cả chức năng thận và gan. Bất kỳ một sự suy giảm chức năng lọc cầu thận nào đều dẫn đến giảm thải trừ thuốc và làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và trong các tổ chức. Khoảng 1% thuốc thải trừ qua mật. Một lượng nhỏ (< 1%) streptomycin thải trừ qua nước bọt, mồ hôi, nước mắt.

Streptomycin được loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Chỉ định

Lao: Streptomycin được dùng kết hợp với isoniazid, rifampicin, ethambutol để điều trị lao.

Lao phổi cấy đờm có vi khuẩn lao tái phát, điều trị thất bại hoặc M. tuberculosis kháng isoniazid và/hoặc rifampicin hoặc khi không dung nạp được các thuốc hàng đầu: Streptomycin được coi là thuốc hàng thứ 2 được sử dụng trong phác đồ nhiều thuốc kéo dài tối thiểu 6 tháng (26 tuần). Streptomycin không còn được khuyến cáo dùng thay thế ethambutol trong các phác đồ điều trị ban đầu, trừ khi chủng lao được biết nhạy cảm với thuốc.

Nhiễm Mycobacteria khác: Streptomycin cũng được dùng kết hợp với các thuốc kháng khuẩn khác trong điều trị bệnh do Mycobacteria khác gây ra.

Bệnh tularemia (do Francisella tularensis), dịch hạch (do Yersinia pestis): Hầu hết các nhà lâm sàng cho rằng streptomycin là thuốc được lựa chọn để điều trị cả hai bệnh này.

Bệnh Brucella: Streptomycin phối hợp với tetracyclin hoặc doxycyclin. Bệnh Melioidosis (do nhiễm khuẩn Burkholderia mallei): Streptomycin phối hợp với tetracyclin hoặc cloramphenicol.

Bệnh u hạch bẹn và hạ cam (granuloma inguinale và chancroid): Streptomycin dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc chống nhiễm khuẩn khác.

Viêm màng trong tim: Streptomycin phối hợp với ampicilin, penicilin G, vancomycin thường có hiệu quả trong điều trị viêm màng trong tim do Enterococcus.Viêm màng trong tim do

Viridans Streptococci hoặc S. bovis, dùng streptomycin phối hợp với penicilin G nhưng hiện nay streptomycin được thay thế bằng gentamicin kết hợp với penicilin G.

Streptomycin cũng được dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc chống nhiễm khuẩn khác trong điều trị viêm đường tiết niệu, hô hấp và nhiễm khuẩn khác. Tuy nhiên, streptomycin chỉ được dùng khi vi khuẩn nhạy cảm với streptomycin và khi những thuốc chống nhiễm khuẩn khác không hiệu quả hoặc chống chỉ định.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với streptomycin hoặc với các aminoglycosid khác (mẫn cảm chéo) hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Bệnh nhược cơ. Phụ nữ mang thai.

Thận trọng

Dùng streptomycin liều cao kéo dài gây tai biến độc với tiền đình – ốc tai gây ù tai hoặc gây điếc vĩnh viễn không hồi phục. Khởi đầu và định kỳ làm test kích thích nóng lạnh ở tai và kiểm tra thính lực khi điều trị bằng streptomycin dài ngày. Khi có biểu hiện ù tai, đánh trống tai hoặc cảm giác điếc ở tai cần thiết phải kiểm tra thính lực hoặc kết thúc đợt điều trị hoặc cả hai.

Cẩn thận với người dùng streptomycin để tránh phản ứng mẫn cảm ở da thường xuất hiện vào tuần thứ 2 và 3. Cũng như mọi chế phẩm tiêm bắp, chỉ tiêm streptomycin vào những cơ lớn và cẩn thận để giảm thiểu khả năng gây thương tổn thần kinh ngoại biên.

Hết sức thận trọng để chọn liều thích hợp với người bệnh suy thận. Với người tăng urê huyết trầm trọng, một liều đơn có thể tạo nồng độ thuốc cao trong máu vài ngày và có thể tích lũy gây độc trên tai. Khi điều trị dài ngày bằng streptomycin, kiềm hóa nước tiểu có thể giảm thiểu hoặc ngăn ngừa kích ứng thận.

Nồng độ đỉnh của streptomycin trong huyết thanh cao hơn 40 – 50 microgam/ml có thể gây nhiễm độc. Tránh dùng nồng độ kéo dài cao hơn 20 microgam/ml.

Trẻ em không được dùng streptomycin vượt quá liều đã khuyến cáo, vì đã gặp hội chứng ức chế TKTW ở trẻ dùng quá liều.

Trong điều trị bệnh hoa liễu như bệnh u hạch bẹn hoặc hạ cam, nếu nghi ngờ có kèm theo giang mai, phải thực hiện một số xét nghiệm thích hợp như thử nghiệm soi xoắn khuẩn trên kính hiển vi nền đen trước khi bắt đầu điều trị và thực hiện kiểm tra huyết thanh hàng tháng, trong ít nhất 4 tháng.

Cũng như các kháng sinh khác, dùng thuốc này có thể gây phát triển các vi sinh vật không nhạy cảm, kể cả nấm. Nếu có bội nhiễm, phải thực hiện liệu pháp thích hợp.

Streptomycin có thể gây phản ứng viêm da nặng ở người nhạy cảm nên những người thường xuyên tiếp xúc với thuốc (dược sỹ, y tá,..) nên sử dụng phương tiện bảo hộ (mặt nạ, găng tay cao su). Tránh sử dụng streptomycin tại chỗ và dạng hít.

Thời kỳ mang thai

Streptomycin gây thương tổn bào thai ở người mang thai, vì streptomycin qua nhau thai rất nhanh, vào tuần hoàn thai nhi và dịch nước ối; nồng độ thuốc ở các mô này thường ít hơn 50% nồng độ trong huyết thanh mẹ.

Vài trường hợp được thông báo về độc tính trên tai của streptomycin ở trẻ em do mẹ đã điều trị lao bằng streptomycin; trẻ sơ sinh bị điếc với phản xạ ốc tai – mi mắt âm tính. Ngoài thương tổn đối với dây thần kinh số 8, không có những dị tật bẩm sinh khác do dùng streptomycin gây nên. Dùng streptomycin ở 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây điếc ở trẻ.

Thời kỳ cho con bú

Streptomycin thải qua sữa mẹ với lượng nhỏ. Tuy nhiên, streptomycin được hấp thu kém qua đường tiêu hóa, nên không thấy thông báo có vấn đề ở trẻ đang bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Cũng như các aminoglycosid khác, ADR quan trọng nhất là độc với tai, do tổn thương dây thần kinh ốc tai và tổn thương dây tiền đình gây chóng mặt, chẹn dẫn truyền thần kinh – cơ, phản ứng quá mẫn và ít gây độc cho thận hơn so với các aminoglycosid khác.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tai: Khả năng độc đối với tiền đình ở trẻ em cao hơn người lớn. Ở người bệnh có chức năng thận bình thường, yếu tố chủ yếu liên quan đến độc tính là liều dùng hàng ngày và tổng liều điều trị trong một thời gian nhất định. Khoảng 30% tai biến trên tiền đình xảy ra khi dùng liều 1 g/ngày trong 4 tháng, 5 – 15% trường hợp suy giảm khả năng nghe. Không nên dùng streptomycin quá 60 g tức 60 liều trong 2 tháng điều trị.

Chẹn dẫn truyền thần kinh – cơ: Rối loạn thị lực (gặp ở 50% trường hợp), viêm dây thần kinh thị giác, dị cảm (thường xảy ra quanh mồm và cũng có ở các vùng khác trên mặt và tay), viêm dây thần kinh ngoại biên.

Phản ứng dị ứng: Ngoại ban da (xảy ra ở 5% người bệnh 7 – 9 ngày sau mũi tiêm đầu tiên), ban đỏ, sốt, mày đay, phù Quincke, tăng bạch cầu ưa eosin, hoại tử thượng bì nhiễm độc, viêm da tróc da.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Thần kinh và giác quan: Mất khứu giác một phần hoặc toàn bộ (sau điều trị một thời gian dài), viêm rễ thần kinh, viêm tủy và những biến chứng thần kinh khác. Ở bệnh nhân suy thận, nguy cơ phản ứng độc thần kinh cao hơn.

Chẹn dẫn truyền thần kinh – cơ: Ức chế hô hấp, đau khớp, yếu cơ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Thần kinh và giác quan: Mất tập trung tinh thần nhất thời.

Dị ứng: Hội chứng Stevens – Johnson, thiếu máu tan máu, suy thận, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm toàn bộ huyết cầu, thiếu máu không tái tạo, mất bạch cầu hạt …

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Tim mạch: Giảm huyết áp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Độc tính của streptomycin liên quan chủ yếu đến liều dùng hàng ngày và tổng liều điều trị trong một thời gian nhất định. Thông thường, nồng độ đỉnh trong huyết tương nên duy trì ở mức giữa 15 và 40 microgam/ml và nồng độ đáy phải dưới 3 – 5 microgam/ml; ở Vương quốc Anh, nồng độ đáy trong huyết tương được khuyến cáo không được vượt quá 1 microgam/ml ở người bệnh trên 50 tuổi hoặc người có tổn thương thận. Tổng liều tích lũy vượt quá 100 g có thể gây tỷ lệ ADR cao hơn và chỉ được vượt trong một số trường hợp đặc biệt.

Khi thấy xuất hiện ADR, thì ngừng ngay điều trị bằng streptomycin. Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu, nên xử trí quá liều và phản ứng độc của streptomycin là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Các biện pháp gồm:

Thẩm tách thận nhân tạo hoặc thẩm tách màng bụng để loại streptomycin ở người suy thận.

Dùng thuốc kháng cholinesterase, muối calci, hoặc dùng liệu pháp hỗ trợ hô hấp bằng máy, điều trị chẹn dẫn truyền thần kinh – cơ, gây yếu cơ hô hấp và ức chế hoặc liệt hô hấp (ngừng thở).

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Streptomycin không được hấp thu qua đường ruột nên phải dùng đường tiêm bắp.

Streptomycin dùng tiêm bắp dưới dạng muối sulfat (streptomycin sulfat). Liều lượng tính theo streptomycin base.

Bột streptomycin hòa tan vào dung môi thích hợp (nước cất pha tiêm, natri clorid đẳng trương) trước khi dùng.

Streptomycin sulfat chỉ được dùng tiêm bắp sâu vào vùng cơ lớn. Ở người lớn, vị trí tiêm thích hợp nhất là phần tư mông trên – ngoài hoặc mặt giữa – bên cơ đùi hoặc cơ delta. Ở trẻ em, tốt nhất là tiêm vào mặt giữa bên cơ bắp đùi.

Chỉ tiêm vào cơ delta khi cơ này phát triển tốt như ở một số người lớn và trẻ lớn và phải thận trọng khi tiêm để tránh tổn hại dây thần kinh quay. Không được tiêm bắp vào vùng dưới và 1/3 giữa cánh tay. Cũng như tất cả những khi tiêm bắp, phải hút để tránh tiêm vô ý vào một mạch máu. Phải thay đổi vùng tiêm.

Nếu không dung nạp được tiêm bắp, có thể truyền tĩnh mạch qua một ống thông (catheter) luồn qua một tĩnh mạch ngoại biên hay trung tâm, dung dịch streptomycin chứa 12 – 15 mg/kg trong 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9%, truyền trong 30 – 60 phút.

Liều dùng:

Điều trị lao và các bệnh do Mycobacteria khác:

Không được dùng đơn độc streptomycin. Khi dùng hàng ngày trong một phác đồ điều trị lao, chỉ tiêm streptomycin trong vài tháng đầu, còn những thuốc khác vẫn phải tiếp tục cho hết liệu trình. Liều thường dùng ở người lớn là 15 mg/kg/ngày (tối đa 1 g). Liều giới hạn tới 10 mg/kg/ngày, liều tối đa nên giảm tới 500 – 750 mg/ngày cho người lớn trên 40 tuổi hoặc người có cân nặng dưới 50 kg. Với trẻ em, liều 15 mg/kg (tối đa 1 g), 1 lần/ngày. Theo giới thiệu của Tổ chức Y tế thế giới, liều cho trẻ em là 12 – 18 mg/kg, 1 lần/ngày. Ở người cao tuổi, dùng liều thấp hơn tùy theo tuổi, chức năng thận và chức năng dây thần kinh số 8. Khi dùng liệu pháp gián cách, liều thường dùng ở người lớn và trẻ em là 25 – 30 mg/kg (tối đa là 1,5 g), 2 – 3 lần/tuần. Theo Tổ chức Y tế thế giới, liều cho trẻ em là 12 – 18 mg/kg, 3 lần/tuần.

Streptomycin thường được tiêm bắp mỗi ngày một lần.

Bệnh tularemia:

Liều thường dùng ở người lớn là 10 – 15 mg/kg mỗi 12 giờ (tối đa 2 g/ngày), tiêm trong 7 – 14 ngày hoặc cho đến khi người bệnh hết sốt trong 5 – 7 ngày.

Người cao tuổi: 10 mg/kg/ngày, không quá 750 mg/ngày; khoảng cách chia liều nên điều chỉnh đối với người suy thận; một số thầy thuốc gợi ý không dùng quá 5 ngày/tuần hoặc nên dùng 20 – 25 mg/ kg/liều, 2 lần/tuần.

Liều cho trẻ em là 30 mg/kg/ngày, chia 2 – 3 lần; dùng trong 10 ngày.

Bệnh Brucella:

Phối hợp với tetracyclin hoặc doxycyclin. Liều thường dùng ở người lớn là 1 g/ngày trong 14 – 21 ngày.

Liều cho trẻ em (từ 1 tháng đến 18 tuổi): 5 – 10 mg/kg, cách 6 giờ hoặc tổng liều hàng ngày có thể chia làm 2 – 3 lần.

Viêm màng trong tim do Streptococcus nhạy cảm với penicilin (nhóm viridans).

Khi phối hợp với penicilin, liều streptomycin thường dùng ở người lớn là 1 g, mỗi ngày 2 lần trong 1 tuần, sau đó là 500 mg, mỗi ngày 2 lần cho tuần tiếp theo. Người bệnh trên 60 tuổi dùng liều 500 mg, mỗi ngày 2 lần, trong 2 tuần.

Viêm màng trong tim do Enterococcus:

Phối hợp với penicilin, liều streptomycin thường dùng ở người lớn là 1 g, mỗi ngày 2 lần, trong 2 tuần, sau đó dùng liều 500 mg, mỗi ngày 2 lần trong 4 tuần. Nếu nhiễm độc tai, có thể phải ngừng streptomycin trước khi hoàn thành liệu trình 6 tuần.

Nhiễm khuẩn vừa và nặng do các vi khuẩn nhạy cảm: Liều streptomycin thường dùng ở người lớn là 1 – 2 g/ngày, phân liều cách nhau 6 – 12 giờ/lần, tổng liều không quá 2 g/ngày. Trẻ em có thể dùng 20 – 40 mg/kg/ngày, phân liều cách nhau 6 – 12 giờ/ lần trong 3 – 7 ngày. Với trẻ sơ sinh dùng liều 7,5 mg/kg, cứ 12 giờ/lần.

Khi có thể, phải giám sát thường xuyên nồng độ đỉnh và đáy của streptomycin trong huyết thanh và điều chỉnh liều để duy trì nồng độ mong muốn trong huyết thanh, đặc biệt khi có các yếu tố như tuổi cao, suy thận, thời gian điều trị dài có thể bị nhiễm độc. Nồng độ đỉnh và đáy trong huyết thanh không được vượt quá 20 – 30 microgam/ml và 5 microgam/ml (dưới 1 microgam/ml ở người suy thận hoặc người trên 50 tuổi). Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của streptomycin lớn hơn 40 – 50 microgam/ml có thể liên quan đến độc tính.

Với người suy thận:

Giám sát chặt nồng độ đỉnh trong huyết thanh. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh không được quá 20 – 25 microgam/ml. Nếu không xác định được nồng độ thuốc trong huyết thanh, thì có thể điều chỉnh liều dựa trên hệ số thanh thải creatinin. Liều nạp ban đầu được khuyến cáo là 1 g, các liều sau được gợi ý như sau:

Clcr (ml/phút)	Liều lượng
50 – 80	7,5 mg/kg cho 24 giờ.
10 – 50	7,5 mg/kg cho 24 – 72 giờ.
<10	7,5 mg/kg cho 72 – 96 giờ.

Với những bệnh nhân phải lọc máu ngoài thận và thẩm phân màng bụng: Điều chỉnh liều sau thẩm phân.

Tương tác thuốc

Độc tính với thính giác tăng lên nếu dùng streptomycin cùng với acid ethacrynic, furosemid, manitol và có thể các thuốc lợi tiểu khác.

Streptomycin có thể làm tăng tác dụng và độc tính của carboplatin, colistimethat, cyclosporin, gali nitrat, thuốc chẹn thần kinh cơ.

Một số thuốc như amphotericin B, capreomycin, cephalosphorin (thế hệ 2, 3 và 4), cisplatin, thuốc chống viêm phi steroid, vancomycin có thể làm tăng tác dụng/độc tính của streptomycin. Một số vắc xin: BCG, thương hàn bị giảm tác dụng khi dùng với streptomycin.

Các penicilin có thể làm giảm tác dụng/ độc tính của streptomycin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản lọ bột pha tiêm ở nhiệt độ dưới 40 ^oC, tốt nhất là 15 – 30 ^oC, tránh ánh sáng. Sau khi pha, dung dịch ổn định ít nhất 2 ngày ở nhiệt độ phòng hoặc 14 ngày nếu để ở 2 – 8 ^oC (tùy theo nhà sản xuất).

Tương kỵ

Streptomycin tương kỵ với acid và kiềm.

Quá liều và xử trí

Quá liều làm tăng độc tính với thính giác. Điều trị quá liều, xem phần “Hướng dẫn cách xử trí ADR”.

Thông tin qui chế

Streptomycin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Mystrep; Strepto-Fatol; Trepmycin; Tsar Streptomycin.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học