Quinine

Tên chung quốc tế

Quinine

Mã ATC

P01BC01

Loại thuốc

Chống sốt rét

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 300 mg (dưới dạng quinin dihydroclorid hoặc quinin hydroclorid).

Viên nén bao: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg (dưới dạng quinin sulfat).

Viên nang: 324 mg (dưới dạng quinin sulfat).

Ống tiêm: 300 mg/1 ml, 600 mg/2 ml (dạng quinin dihydroclorid).

Ống tiêm quinoserum 100 mg/10 ml (quinin dihydroclorid trong dung dịch natri clorid 0,9%).

100 mg quinin base khan tương ứng với: 122 mg quinin dihydroclorid, 122 mg quinin hydroclorid, 121 mg quinin sulfat, 122 mg quinin ethylcarbonat (là chất không đắng), 130 mg quinin hydrobromid, 169 mg quinin bisulfat.

Các dạng muối quinin sulfat, hydroclorid, dihydroclorid và ethylcarbonat có hàm lượng quinin base gần bằng nhau. Có thể dùng các muối này theo liều chỉ định cho các muối quinin.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Tác dụng trên ký sinh trùng sốt rét:

Quinin có tác dụng chủ yếu diệt nhanh thể phân liệt của Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae; ít tác dụng lên thể thoa trùng và các thể tiền hồng cầu. Thuốc có tác dụng diệt thể giao tử của P. vivax, P. malariae, không có tác dụng diệt thể giao tử của P. falciparum. Do đó không dùng quinin để phòng bệnh. Quinin độc và tác dụng kém hơn cloroquin trong phòng và điều trị sốt rét nhưng có giá trị đặc biệt để điều trị sốt rét nặng và sốt rét ác tính do P. falciparum kháng cloroquin hoặc do các chủng đa kháng với nhiều thuốc sốt rét khác gây ra.

Quinin cũng có thể bị kháng đặc biệt đối với P. falciparum, trong điều trị phải dùng phối hợp với một thuốc diệt thể phân liệt ở máu có tác dụng chậm hơn như sulfadoxin hoặc tetracyclin.

Cơ chế tác dụng của quinin trên ký sinh trùng sốt rét là ngăn cản tổng hợp acid nucleic hoặc giảm chức năng của tiêu thể. Quinin làm giảm hấp thụ oxy và chuyển hóa carbohydrat, xen vào chuỗi ADN, làm gián đoạn quá trình nhân rộng và phiên mã của ký sinh trùng.

Tác dụng lên hệ cơ:

Quinin còn có tác dụng lên cơ giống cura do làm tăng ngưỡng nơi tiếp nối thần kinh vận động, phong bế dẫn truyền xung động, do đó làm ngăn cản giải phóng acetylcholin. Quinin có tác dụng đối kháng physostigmin, giảm trương lực cơ, có thể gây suy hô hấp và rối loạn phát âm ở người bị bệnh nhược cơ. Thuốc cũng ảnh hưởng đến sự phân bố của calci trong sợi cơ.

Tác dụng khác: Quinin có tác dụng gây tê cục bộ, giảm đau, hạ nhiệt và thúc đẻ. Quinin cũng có tác dụng trên tim mạch tương tự quinidin.

Khi uống muối quinin, ở người lớn khỏe mạnh, 76 – 88% thuốc được hấp thu và đạt nồng độ tối đa trong máu sau 1 – 3 giờ. Sự hấp thu thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn nhưng bị chậm lại bởi các thuốc chống acid chứa nhôm và/hoặc magnesi.

Ở người sốt rét, hấp thu thuốc cao hơn so với người khỏe mạnh, có thể do sốt rét làm suy giảm chức năng gan dẫn đến giảm độ thanh thải toàn bộ cơ thể và giảm thể tích phân bố của thuốc; hệ số thanh thải giảm nhiều hơn thể tích phân bố nên thời gian bán hủy tăng khoảng 11 – 18 giờ. Nồng độ quinin tự do trong huyết tương người bệnh cũng giảm từ 15% xuống còn 5 – 10% quinin toàn phần trong huyết tương, tương quan với hàm lượng alpha-1-glycoprotein tăng lên khi bị bệnh sốt rét. Nồng độ trong hồng cầu khoảng 30 – 40% và trong dịch não tủy 2 – 5%. Nồng độ quinin tự do trong huyết tương cần đạt để có hiệu lực điều trị tốt với độc tính thấp nhất là 0,2 – 2 mg/lít tùy theo độ nhạy cảm của ký sinh trùng gây bệnh. Quinin dễ dàng khuếch tán vào các mô của thai nhi, chuyển hóa nhiều ở gan. Quinin sulfat được chuyển hóa thành 4 chất chính, trong đó, 3-hydroxyquinin là chất chuyển hóa chính có hoạt tính kém hơn quinin sulfat. Quinin bài tiết chủ yếu qua thận với tỷ lệ từ < 5 – 20% ở dạng không biến đổi. Tăng bài tiết khi nước tiểu acid. Một phần quinin bài tiết vào dịch mật, nước bọt và sữa. Thẩm phân máu loại trừ một lượng thuốc không đáng kể.

Chỉ định

Bệnh sốt rét:

Sốt rét không biến chứng do P. falciparum.

Sốt rét không biến chứng do P. vivax kháng cloroquin.

Sốt rét không biến chứng chưa xác định được loại ký sinh trùng sốt rét, hoặc hỗn hợp.

Sốt rét nặng, có biến chứng: Quinin tiêm, phối hợp với 1 số thuốc khác.

Bệnh do Babesia.

Chuột rút cẳng chân ban đêm: Không được FDA chấp nhận vì giới hạn độ an toàn hẹp, độc tính cao nguy cơ nghiêm trọng, đe dọa tính mạng. Nguy cơ vượt quá lợi ích. Quinin chỉ được chỉ định rất hạn chế khi dùng các biện pháp khác không đỡ, gây mất ngủ và gây đau đớn nhiều.

Chống chỉ định

Có tiền sử quá mẫn với quinin, quinidin hoặc mefloquin, dị ứng với các đồ uống có chứa quinin làm gia vị, ù tai, viêm thần kinh mắt, có biểu hiện tan huyết, nhược cơ, người có khoảng QT dài.

Thận trọng

Tránh dùng khi có thai (trừ trường hợp bị sốt rét nặng, ác tính). Mờ mắt hoặc đổi màu sắc khi nhìn hoặc ù tai do dùng thuốc sinh ra, có thể nguy hiểm khi lái xe hoặc điều khiển máy móc.

Dùng thận trọng với những người bệnh: Có biểu hiện quá mẫn với quinin, quinidin hoặc mefloquin, đặc biệt khi có các biểu hiện ở da, phù mạch, các triệu chứng về thị giác hoặc thính giác. Người bệnh có rung nhĩ – thất, loạn nhịp, bệnh tim nặng, thiếu G6PD (glucose- 6-phosphat-dehydrogenase) vì có thể gây tan huyết, bệnh sốt đái nước tiểu đen, hạ đường huyết, suy thận. Cần theo dõi và giảm liều. Tiêm tĩnh mạch hoặc truyền chậm, tiêm bắp sâu và thay đổi vị trí tiêm.

Ngừng thuốc ngay nếu thấy biểu hiện triệu chứng tan huyết.

Thời kỳ mang thai

Chỉ dùng quinin khi bị sốt rét nặng, ác tính mà không có thuốc nào khác thích hợp để cứu tính mạng người bệnh.

Khi dùng liều điều trị: Quinin không gây những khuyết tật khi sinh, nhưng làm tăng insulin và có thể gây hạ đường huyết nặng ở người mang thai. Quinin có thể gây xuất huyết giảm tiểu cầu ở mẹ và trẻ mới sinh, có thể gây tan huyết do thiếu G6PD ở trẻ mới sinh.

Khi dùng liều cao: Với cả động vật và người mang thai, quinin gây các loại khuyết tật khi sinh khác nhau và độc hại đối với thính giác, gây co bóp tử cung và có thể làm sẩy thai. Quinin đã từng được dùng liều cao để gây sảy thai khi thai chết lưu. Nhưng nếu dùng để phá thai trong 3 tháng đầu mà không thành công thì đã thấy những dị tật ở trẻ sinh ra. Quinin có tác dụng trợ đẻ ở ba tháng cuối thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Quinin bài tiết một lượng nhỏ qua sữa. Uống liều 300 mg và 640 mg, nồng độ tối đa ở sữa là 2,2 microgam/ml, trung bình 1 microgam/ml sau 3 giờ. Không thấy có tác dụng xấu đến trẻ bú, vì vậy quinin dùng được với người cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR là do dùng liều cao hoặc có thể do các phản ứng quá mẫn và dị ứng của người bệnh:

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Quá mẫn (hội chứng Canhkina) biểu hiện bằng các triệu chứng ù tai, giảm thính lực tạm thời, nhức đầu, buồn nôn…, mờ mắt hoặc rối loạn màu sắc.

TKTW: Kích thích, mê sảng, lo âu, lú lẫn.

Tiêu hóa: Nôn, đau bụng, ỉa chảy, chán ăn .

Hô hấp: Khó thở, hen, đau thắt ngực.

Cơ xương khớp: Yếu cơ, đau cơ.

Tim mạch: Blốc nhĩ thất, nhịp tim chậm, đánh trống ngực, kéo dài khoảng QT, hạ huyết áp, ngất…

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Sốt.

Máu: Thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, hạ đường huyết (đặc biệt sau khi tiêm), giảm prothrombin, tan huyết, xuất huyết, hội chứng tăng urê huyết và tan máu, rối loạn đông máu, giảm ba dòng máu ngoại vi.

Da: Ngoại ban, mày đay, viêm mạch, hội chứng Stevens – Johnson, hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Thận: Suy thận, viêm thận kẽ cấp, hemoglobin niệu.

Gan: Viêm gan, viêm gan u hạt, vàng da.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Tổn thương về thính giác thường tự khỏi.

Theo dõi các triệu chứng, trong trường hợp cần thiết điều trị triệu chứng và hỗ trợ, dùng các biện pháp như khi điều trị các trường hợp quá liều, ngộ độc.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Dung dịch truyền chỉ pha trước khi dùng. Dùng dung dịch glucose 5%, không dùng dung dịch natri clorid 0,9% để pha khi người bệnh không dung nạp Na⁺.

Phải ngừng quinin ngay khi thấy xuất hiện triệu chứng tan huyết.

Liều dùng:

Chữa sốt rét:

Ở Việt Nam sốt rét chủ yếu do P. falciparum (khoảng 80%) một phần do P. Vivax (khoảng 20%). Khi dùng điều trị sốt rét do P. falciparum, không được dùng một thuốc sốt rét đơn thuần, phải phối hợp để hạn chế kháng thuốc và tăng hiệu lực chữa bệnh. Quinin thường được phối hợp với clindamycin, tetracyclin hoặc doxycyclin.

Sốt rét thể không biến chứng:

Người lớn: 600 – 650 mg/lần; 3 lần/24 giờ, điều trị trong 7 ngày. Trẻ em: 10 mg/kg thể trọng/lần (tối đa 600 mg), 3 lần/24 giờ, điều trị trong 7 ngày. Nên uống quinin sulfat với thức ăn để giảm kích ứng đường tiêu hóa.

Dự án Quốc gia phòng chống sốt rét Việt Nam dùng viên quinin sulfat 250 mg tương ứng với 207 mg quinin base: 30 mg quinin (muối)/kg/24 giờ, chia 3 lần, trong 7 ngày. Hoặc dùng liều theo bảng sau:

Tuổi	Liều trong 1 ngày
< 1 tuổi	1 viên
1 – < 5 tuổi	1,5 viên
5 – < 12 tuổi	3 viên
12 – < 15 tuổi	5 viên
Từ > 15 tuổi	6 viên

Điều trị phối hợp: Uống quinin với liều như trên, kết hợp với doxycyclin (3 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày, dùng trong 7 ngày), không dùng cho trẻ em dưới 8 tuổi và phụ nữ mang thai. Trẻ em trên 8 tuổi dùng liều lượng doxycyclin theo cân nặng. Hoặc kết hợp quinin với clindamycin (15 mg/kg/ngày, chia 2 lần/ngày, dùng trong 7 ngày) cho trẻ em dưới 8 tuổi và phụ nữ mang thai.

Hoặc (người lớn): 650 mg/lần, 3 lần/24 giờ, trong 3 – 5 ngày, sau đó uống liều đơn 50 – 75 mg pyrimethamin phối hợp với 1 – 1,5 g sulfadoxin.

Nếu quinin bị kháng thì tiếp tục điều trị như sau: Người lớn: Uống liều duy nhất 3 viên Fansidar (25 mg pyrimethamin và 500 mg sulfadoxin/viên hoặc nếu Fansidar cũng bị kháng thì dùng artesunat natri (viên 250 mg), ngày đầu 20 mg/kg thể trọng, ngày thứ hai đến ngày thứ năm: 10 mg/kg thể trọng.

Trẻ em uống liều duy nhất Fansidar theo tuổi: Dưới 4 tuổi: 1/2 viên, 5 – 6 tuổi: 1 viên, 7 – 9 tuổi: 1,5 viên, 10 – 12 tuổi: 2 viên, hoặc dùng artesunat natri (viên 50 mg) ngày đầu 4 mg/kg thể trọng, ngày thứ hai đến ngày thứ năm: 2 mg/kg thể trọng.

Hiện nay có viên Malaron^® (proguanil và atovaquon) hoặc viên Riamet ^®(artemether và lumefantrin) uống thay thế quinin mà không cần dùng kèm clindamycin, doxycyclin, hoặc pyrimethamin với sulfadoxin.

Sốt rét do P. falciparum nặng, ác tính hoặc có biến chứng, hoặc người bệnh không thể uống được: Tốt nhất là tiêm truyền tĩnh mạch chậm. Chú ý chuyển ngay sang đường uống khi có thể được. Pha thuốc tiêm với 1 thể tích thích hợp (250 – 500 ml) dung dịch glucose 5% (có thể có lợi nếu người bệnh bị hạ đường huyết), hoặc dung dịch natri clorid 0,9% để tiêm truyền. Khi tiêm truyền phải theo dõi tim mạch liên tục. Nếu trước đó người bệnh chưa điều trị quinin thì truyền tĩnh mạch với liều 20 mg/kg 8 giờ đầu, sau đó 10 mg/kg 8 giờ một lần cho đến khi người bệnh uống được chuyển sang dùng quinin sulfat 30 mg/kg chia 3 lần trong ngày, cho đủ 7 ngày điều trị, nên phối hợp với doxycyclin liều 3 mg/kg x 7 ngày, hoặc clindamycin liều 15 mg/kg/24 giờ x 7 ngày.

7 mg quinin dihydroclorid/kg thể trọng, truyền trong 30 phút rồi chuyển ngay sang liều duy trì 10 mg/kg thể trọng trong 4 giờ, cứ cách 8 giờ truyền một lần như vậy. Hoặc có thể dùng liều khởi đầu là 20 mg/kg thể trọng (tối đa 1,4 g cho người lớn) tiêm truyền trong 4 giờ, 8 giờ sau truyền các liều duy trì 10 mg/kg thể trọng trong 4 giờ. Nếu thời gian kéo dài trên 48 giờ thì cần giảm 1/3 hoặc 1/2 liều. Nếu không truyền tĩnh mạch được có thể tiêm sâu bắp thịt với liều 20 mg/kg thể trọng, sau đó cứ cách 8 giờ dùng một liều duy trì 10 mg/kg thể trọng.

Sốt rét não: Truyền 20 mg/kg thể trọng trong 4 giờ, rồi chuyển sang liều duy trì 10 mg/kg thể trọng, truyền trong 2 giờ, cứ cách 8 giờ truyền 1 lần như vậy, trong 7 ngày.

Khi chuyển sang đường uống, dùng liều 10 mg/kg thể trọng/8 giờ. Tiếp tục điều trị đủ 7 ngày. Trường hợp kháng thuốc, tiếp tục điều trị như trên.

Điều chỉnh liều đối với các người bệnh suy thận: Thường chỉ dùng thuốc 2 hoặc 1 lần/24 giờ, kể cả người bệnh thẩm tách máu, giảm liều, tăng khoảng cách như sau:

Độ thanh thải creatinin	Khoảng cách liều (ml/phút)
50	8 giờ (như liều thông thường)
10 – 50	8 – 12 giờ
< 10	24 giờ

Suy thận mạn nặng, không phải thẩm phân máu: Liều uống ban đầu: 648 mg, sau đó cứ 12 giờ dùng 324 mg.

Thẩm phân màng bụng: Liều dùng như đối với Clcr < 10 ml/phút.

Lọc máu động – tĩnh mạch liên tục hoặc thẩm phân máu: Liều dùng như đối với Clcr từ 10 – 50 ml/phút.

Nếu phải tiêm, giảm liều tiêm duy trì tới 5 – 7 mg quinin (muối)/kg cho người bệnh suy thận nặng.

Chữa co cứng cơ cẳng chân tư thế nằm:

Phòng và điều trị chứng chuột rút cẳng chân ban đêm: Uống liều 200 – 300 mg lúc đi ngủ. Tuy nhiên hiệu quả khỏi bệnh không đều và không dùng cho trẻ dưới 12 tuổi.

Chữa tăng trương lực cơ (bẩm sinh, hoặc teo cơ): Uống 300 mg, 2 – 4 lần/ngày.

Chữa bệnh do Babesia: Kết hợp với clindamycin như sau: Người lớn uống quinin (muối) 650 mg/lần; 3 lần/ngày, tiêm tĩnh mạch clindamycin 300 – 600 mg/lần, 4 lần/ngày hoặc uống 600 mg/lần, 3 lần/ngày, điều trị trong 7 – 10 ngày.

Trẻ em: Mỗi ngày uống 25 mg quinin (muối)/kg thể trọng, chia 3 lần và 20 – 40 mg clindamycin/kg thể trọng, chia 3 lần.

Công dụng khác của quinin: Do các muối quinin có tác dụng hạ nhiệt, giảm đau nhẹ, nên các muối quinin gluconat, ethylcarbonat (euquinin) được phối hợp vào thành phần các thuốc hạ sốt.

Tương tác thuốc

Các thuốc kháng acid chứa nhôm và/hoặc magnesi có thể làm chậm hấp thu quinin qua đường tiêu hóa, vì vậy cần uống hai loại thuốc cách xa nhau.

Do những tương tác sau đây có thể cần điều chỉnh liều trong điều trị: Cimetidin làm giảm thanh thải ở thận và tăng thời gian bán hủy của quinin nên làm tăng nồng độ quinin trong huyết tương. Ranitidin ít gây tác dụng này.

Rifampicin có thể làm tăng tốc độ thải trừ quinin lên 6 lần, làm giảm nồng độ quinin trong huyết tương.

Các thuốc gây acid hóa nước tiểu có thể làm tăng thải trừ quinin vào nước tiểu.

Quinin làm chậm hấp thu và tăng nồng độ digoxin trong huyết tương (và các glycosid tim liên quan). Quinin làm tăng nồng độ warfarin trong huyết tương (và các chất chống đông liên quan).

Quinin tăng tác dụng của các thuốc phong bế thần kinh – cơ và đối kháng với các thuốc ức chế acetylcholin esterase, do quinin tác dụng lên các điểm nối thần kinh – cơ.

Tăng nguy cơ loạn nhịp thất nếu quinin được dùng với halofantrin hoặc các thuốc chống loạn nhịp như amiodaron, các thuốc kháng histamin astemizol, terfenadin, cisaprid và thuốc chống loạn thần pimozid.

Có thể tăng nguy cơ co giật hoặc loạn nhịp thất nặng khi dùng quinin với mefloquin.

Tránh dùng đồng thời quinin với kháng sinh nhóm macrolid (erythrommycin, troleandomycin), ritonavir (do tăng nồng độ, giảm độ thanh thải của quinin), artemether, lumefantrin, conivaptan, silodosin, topotecan.

Dùng đồng thời quinin với atorvastatin có thể tăng nguy cơ mắc bệnh về cơ hoặc tiêu cơ vân.

Quinin có thể làm tăng tác dụng của các thuốc chống tăng huyết áp, chống loạn thần (phenothiazin), carbamazepin, phenobarbital, colchicin, dapson, dẫn chất theophylin.

Quinin có thể làm giảm tác dụng của codein, tramadol.

Một số dược thảo tương tác với quinin có thể làm giảm nồng độ quinin trong máu (St John’s wort) hay có thể gây hạ huyết áp quá mức (thuốc phiện California, tinh dầu tần, táo gai, cây tầm gửi, dừa cạn). Ketoconazol làm tăng hấp thu, giảm độ thanh thải của quinin khi dùng đồng thời.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 20 – 25 ^oC , nơi khô, tránh ánh sáng trực tiếp.

Chú ý hạn dùng. Thuốc tiêm có thay đổi dù ít về màu sắc hoặc độ trong đều không an toàn cho sử dụng.

Quá liều và xử trí

Quinin là thuốc có độc tính đáng chú ý và hơn nữa sự cảm thụ của từng người bệnh đối với quinin khác nhau nhiều. Dùng lâu dài trong điều trị, thậm chí cả trường hợp dùng đồ uống chứa quinin, đặc biệt dùng quá liều điều trị đều dễ bị ngộ độc.

Các triệu chứng quá liều có thể xuất hiện sau khi dùng thuốc 1 giờ hoặc lâu hơn.

Liều uống gây chết đối với người lớn khoảng 2 – 8 g, với trẻ em khoảng 1 g.

Các triệu chứng quá liều cấp tính gồm buồn nôn, nôn, ù tai, nhức đầu, chóng mặt, mờ mắt, mắt đỏ, giảm thị lực, mù giãn cứng đồng tử, sốt, lú lẫn, động kinh.

Những tổn hại còn để lại về mắt là những biểu hiện nặng nhất.

Các triệu chứng thường thấy ở mắt là giảm thị trường đồng tâm, hoặc điểm tối hình vòng.

Có thể gặp phức bộ QRS giãn rộng, loạn nhịp, đôi khi sóng T có dạng âm, loạn nhịp thất dạng xoắn đỉnh.

Đã gặp tụt huyết áp, suy tim cấp tính. Trong một số trường hợp, sau 24 giờ xuất hiện loạn nhịp nặng.

Sốt đái nước tiểu đen thường vì ngộ độc mạn tính do quinin gây ra: tán huyết nặng, hemoglobin huyết, hemoglobin niệu, nếu không chữa có thể gây suy thận và tử vong.

Xử trí:

Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ, chú ý duy trì huyết áp, hô hấp, chức năng thận và chữa loạn nhịp tim. Các biện pháp bao gồm: Hạn chế hấp thu: Uống than hoạt tính, liều 25 – 50 g (trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc), rửa dạ dày, ruột.

Tăng thải trừ: Uống than hoạt ở dạng hạt, khởi đầu uống 50 g sau đó cứ 4 giờ uống 25 g, lặp lại nhiều lần. Bài niệu acid, thẩm tách máu, truyền máu, thay đổi huyết tương đều không có hiệu quả trong việc làm tăng đào thải quinin.

Pḥòng hoặc phục hồi tổn thương võng mạc bằng cách dùng thuốc giãn mạch và phong bế hạch sao.

Trường hợp nhiễm độc tim nặng: Dùng thuốc tăng lực co cơ như isoprenalin, dopamin hoặc prenalterol.

Chữa co giật: Dùng diazepam 5 – 10 mg, trẻ em dùng 0,1 – 0,2 mg/ kg thể trọng.

Điều trị loạn nhịp tim theo loại loạn nhịp, mức độ và tình trạng tim.

Thông tin qui chế

Quinin dihydroclorid và quinin sulfat hoặc bisulfat có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013, Quinin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Mekoquinin; Quinine Sulphate.

Nguồn tham khảo 

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học