Pralidoxime

Tên chung quốc tế

Pralidoxime

Mã ATC

V03AB04

Loại thuốc

Thuốc giải độc (phosphat hữu cơ có hoạt tính kháng cholinesterase)

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột để pha dung dịch tiêm: 1 g pralidoxim clorid.

Thuốc tiêm: Pralidoxim mesilat 200 mg/ml (ống 5 ml).

Thuốc tiêm: 600 mg pralidoxim clorid.

Thuốc tiêm dạng kết hợp: 600 mg pralidoxim clorid/2 ml và 2,1 mg atropin/0,7 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Pralidoxim là 2-formyl-1-methyl pyridinium clorid oxim, có tác dụng chính làm hoạt hóa trở lại cholinesterase (chủ yếu ở ngoài hệ thống TKTW) khi enzym này vừa mới bị phosphoryl hóa làm mất hoạt tính do ngộ độc một số phosphat hữu cơ. Tác dụng hoạt hóa trở lại cholinesterase của thuốc được cho là do ion 2-formyl- 1-methylpyridinium. Pralidoxim loại bỏ nhóm phosphoryl ra khỏi enzym bị ức chế bằng cách tạo nên một phức hợp oxim và làm enzym hoạt động trở lại để hủy acetylcholin tích lũy ở chỗ nối thần kinh – cơ làm cho cơ hết liệt. Pralidoxim cũng giải độc một số phosphat hữu cơ bằng phản ứng hóa học trực tiếp và cũng có thể phản ứng trực tiếp với cholinesterase để enzym không bị ức chế. Phải dùng pralidoxim sớm trong vòng 24 giờ sau khi bị ngộ độc phospho hữu cơ, vì để lâu enzym bị phosphoryl hóa sẽ không thể hồi phục và cholinesterase mới tổng hợp phải thay thế enzym bị ức chế. Pralidoxim có tác dụng đối kháng không bằng nhau đối với các chất kháng cholinesterase, một phần vì thời gian trở thành kháng thuốc của enzym bị ức chế thay đổi và phụ thuộc vào phosphat hữu cơ đặc hiệu gắn kết với cholinesterase.

Pralidoxim cũng phục hồi hoạt tính của cholinesterase khi bị carbamyl hóa làm mất hoạt tính. Nhưng cholinesterase bị carbamyl hóa có tốc độ phục hồi hoạt tính tự nhiên nhanh hơn nhiều so với cholinesterase bị phosphoryl hóa.

Tác dụng quan trọng nhất của pralidoxim là làm cơ hô hấp hết liệt. Vì pralidoxim ít có hiệu quả làm giảm ức chế trung tâm hô hấp nên bao giờ atropin cũng được dùng đồng thời để ngăn chặn tác dụng của acetylcholin tích lũy ở vị trí đó. Pralidoxim làm giảm không nhiều các triệu chứng và các dấu hiệu của muscarin như chảy nước bọt, co thắt phế quản…, do đó pralidoxim phối hợp với atropin để cải thiện các triệu chứng muscarin và chẹn trực tiếp tích lũy acetylcholin dư thừa ở các vị trí khác nhau, bao gồm cả trung tâm hô hấp.

Dược động học

Hấp thu: Pralidoxim clorid hấp thu chậm, thất thường và không hoàn toàn sau khi uống. Vì vậy, ngày nay thuốc không dùng ở dạng uống nữa. Nghiên cứu trên động vật, nồng độ điều trị tối thiểu của pralidoxim trong huyết tương sau khi uống là 4 microgam/ml. Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được trong huyết tương 5 – 15 phút sau khi tiêm tĩnh mạch và 10 – 20 phút sau khi tiêm bắp pralidoxim clorid. Ở người lớn khoẻ mạnh, cần tiêm tĩnh mạch pralidoxim clorid với liều 7,5 – 10 mg/kg để có nồng độ oxim trong huyết tương 4 microgam/ml hoặc cao hơn ở 1 giờ sau khi tiêm. Cần dùng các liều tiêm bắp 7,5 – 10 mg/kg để đạt nồng độ đầu tiên trong huyết tương 4 microgam/ml hoặc lớn hơn và chỉ các liều tiêm bắp 10 mg/kg mới có tác dụng duy trì nồng độ oxim trong huyết tương ở mức 4 microgam/ml hoặc lớn hơn trong 1 giờ.

Phân bố: Pralidoxim phân bố rộng rãi trong dịch ngoại bào, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Do cấu trúc amoni bậc 4, thuốc thường được coi không vào được hệ TKTW, tuy nhiên gần đây còn tranh luận về điểm này. Chưa biết pralidoxim có được phân bố trong sữa người hay không.

Thải trừ: Pralidoxim được chuyển hóa trong gan. Nửa đời thải trừ của thuốc ở người bệnh có chức năng thận bình thường thay đổi trong phạm vi 0,8 – 2,7 giờ. Pralidoxim thải trừ nhanh trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi và một chất chuyển hóa. Khoảng 80 – 90% của một liều pralidoxim clorid tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp được bài tiết dưới dạng không thay đổi trong vòng 12 giờ sau khi tiêm. Pralidoxim có tác dụng tương đối ngắn và có thể phải tiêm nhắc lại nhiều lần, đặc biệt khi người bệnh có bất cứ một biểu hiện nào chứng tỏ là vẫn còn tiếp tục hấp thu chất độc. Ống thận tích cực tiết làm thuốc đào thải nhanh trong vài giờ.

Chỉ định

Pralidoxim được chỉ định đồng thời với atropin (không thay thế được atropin) trong nhiễm độc phosphat hữu cơ có hoạt tính kháng cholinesterase.

Quá liều các thuốc kháng cholinesterase dùng trong bệnh nhược cơ (như neostigmin, ambenonium, pyridostigmin).

Nhiễm hơi độc thần kinh (như sarin, soman, tabun…).

Chống chỉ định

Mẫn cảm với pralidoxim hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng

Phải sử dụng thận trọng pralidoxim dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc.

Sử dụng thận trọng pralidoxim ở người bệnh bị bệnh nhược cơ đã được điều trị với các thuốc kháng cholinesterase, vì pralidoxim có thể thúc đẩy một cơn nhược cơ sớm đến.

Sử dụng thận trọng và giảm liều pralidoxim ở người bệnh suy thận. Tránh dùng succinylcholin, theophylin, aminophylin và các thuốc ức chế hô hấp (ví dụ barbiturat, morphin, phenothiazin) ở người bệnh bị ngộ độc các hợp chất kháng cholinesterase.

Tiêm tĩnh mạch pralidoxim phải thực hiện chậm và tốt hơn bằng cách tiêm truyền, vì một số ADR như nhịp tim nhanh, co thắt thanh quản và cứng đờ cơ hoặc tăng huyết áp được cho là do tốc độ tiêm quá nhanh trong một số ít trường hợp. Cần theo dõi huyết áp trong quá trình điều trị.

Điều trị ngộ độc phosphat hữu cơ phải được thực hiện ngay mà không cần đợi kết quả xét nghiệm.

Tính an toàn và tác động của thuốc đối với trẻ nhỏ hiện nay chưa được xác định.

Thời kỳ mang thai

Chưa biết pralidoxim có gây độc hại đối với thai hay không khi dùng cho phụ nữ mang thai. Chỉ dùng pralidoxim cho phụ nữ mang thai nếu thật sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết pralidoxim có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Pralidoxim chỉ dùng khi người mẹ đang bị nhiễm độc phosphat hữu cơ, lúc đó không nên cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Pralidoxim thường dung nạp tốt. Rất khó phân biệt các ADR của pralidoxim với các tác dụng của atropin hoặc độc tính của phosphat hữu cơ.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, ngủ lơ mơ, đau vùng tiêm.

Mắt: Hoa mắt, nhìn mờ, song thị, suy giảm điều tiết.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Tim: Nhịp tim nhanh.

Hô hấp: Tăng thông khí.

Cơ: Yếu cơ.

Da: Ban dát sần.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Gan: Tăng nhất thời ALT và AST trong huyết thanh.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Co thắt thanh quản, co cứng đờ.

Tăng huyết áp: Do tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc liều cao.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trong khi tiêm truyền tĩnh mạch pralidoxim, nếu xảy ra tăng huyết áp, hãy ngừng tiêm truyền hoặc giảm tốc độ tiêm truyền. Tiêm tĩnh mạch 5 mg phentolamin mesylat có thể nhanh chóng làm mất triệu chứng tăng huyết áp này.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Pralidoxim thường được dùng dưới nhiều dạng muối clorid, mesilat, iodid hoặc methyl sulfat. Liều lượng được biểu thị theo dạng muối khác nhau. Muối clorid được ưa dùng vì tính tương hợp sinh lý và độ hòa tan tốt trong nước.

Các muối pralidoxim thường được dùng tiêm tĩnh mạch và tốt hơn, tiêm truyền tĩnh mạch trong 15 – 30 phút. Ở người bệnh có phù phổi hoặc nếu tiêm truyền tĩnh mạch không thực hiện được, hoặc nếu muốn có tác dụng nhanh hơn, tiêm tĩnh mạch chậm dung dịch pralidoxim clorid chứa 50 mg/ml trong thời gian ít nhất 5 phút. Cũng có thể tiêm bắp hoặc dưới da pralidoxim.

Bột vô khuẩn pralidoxim clorid để tiêm được pha chế bằng cách: Cho thêm 20 ml nước vô khuẩn để tiêm vào lọ chứa 1 g thuốc để có dung dịch chứa 50 mg/ml. Vì thể tích dung môi pha loãng cần dùng tương đối lớn, không được dùng nước vô khuẩn để tiêm có chứa chất bảo quản. Sau khi pha, chỉ dùng dung dịch pralidoxim clorid trong vòng vài giờ. Để truyền tĩnh mạch, liều đã tính toán của dung dịch pralidoxim clorid được pha loãng thêm tới thể tích 100 ml với dung dịch natri clorid 0,9%.

Để tiêm bắp, pha chế dung dịch pralidoxim clorid tiêm bằng cách cho thêm 3 ml nước vô khuẩn để pha tiêm hoặc dung dịch natri clorid 0,9% để tiêm vào lọ chứa 1 g thuốc để có dung dịch chứa 300 mg/ml.

Liều lượng:

Ngộ độc thuốc trừ sâu phosphat hữu cơ

Để điều trị ngộ độc phosphat hữu cơ ức chế cholinesterase, cần dùng atropin đồng thời với pralidoxim, tác dụng của atropin có thể thấy trước khi dùng pralidoxim. Pralidoxim có tác dụng tốt nhất nếu được chỉ định trong vòng 24 giờ sau khi bị ngộ độc.

Atropin sulfat:

Người lớn: Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp 2 mg atropin, cứ 10 – 30 phút tiêm một lần cho đến khi các dấu hiệu và triệu chứng muscarin giảm xuống hoặc có dấu hiệu ngộ độc atropin. Trong trường hợp nặng đã có một số trung tâm tiêm nhắc lại cứ 5 phút 1 lần.

Trẻ em: Liều ít nhất là 50 microgam/kg đã được sử dụng, tuy nhiên ở Anh cho liều 20 microgam/kg (tối đa 2 mg) cứ sau 5 – 10 phút. Trong trường hợp nhiễm độc vừa tới nặng, thường duy trì trạng thái ngấm atropin trong vòng ít nhất 48 giờ và kéo dài cho tới khi hết triệu chứng. Khi dùng atropin liều cao, tránh dùng dung dịch có chất bảo quản như benzyl alcohol hoặc clorobutanol vì có tiềm năng gây độc.

Pralidoxim:

Tiêm truyền tĩnh mạch: Liều tiêm truyền đầu tiên là 1 – 2 g pralidoxim clorid (hoặc pralidoxim iod, mesilat) cho người lớn (truyền trong 15 – 30 phút), hoặc 20 – 40 mg/kg cho trẻ em (truyền trong 30 phút). Liều tiêm truyền có thể được nhắc lại trong khoảng 1 giờ và sau đó cứ 8 – 12 giờ nếu thấy cần thiết (nếu yếu cơ không đỡ). Cần phải giảm liều pralidoxim clorid ở người bệnh suy thận.

Một cách dùng khác là tiêm truyền tĩnh mạch liên tục 200 – 500 mg thuốc mỗi giờ. Trong trường hợp nặng, đặc biệt sau khi ngộ độc qua đường tiêu hóa, cần theo dõi điện tâm đồ, vì chất kháng cholinesterase có thể gây blốc tim. Chất kháng cholinesterase ở đoạn cuối ruột tiếp tục được hấp thu nên vẫn tiếp tục bị ngộ độc, trong trường hợp này, có thể cần tiêm các liều pralidoxim bổ sung cứ 3 – 8 giờ một lần. Trong tất cả các trường hợp ngộ độc phospho hữu cơ, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh trong ít nhất 24 giờ.

Tiêm bắp: Liều dùng phụ thuộc vào các triệu chứng lâm sàng. Triệu chứng nhẹ bao gồm mắt nhìn mờ và đau nhức, chảy nước mắt, chảy nước mũi, nước rãi, cảm giác ép ngực hoặc khó thở, run toàn thân hoặc giật cơ, nôn và buồn nôn, rối loạn tiết dịch đường hô hấp: Tiêm bắp 600 mg pralidoxin clorid, tiêm tiếp liều thứ hai và thứ ba cứ sau 15 phút nếu triệu chứng vẫn duy trì (tổng liều không quá 1 800 mg); nếu triệu chứng vẫn còn, tiêm nhắc lại đợt điều trị trên sau 1 giờ liều tiêm cuối cùng. Triệu chứng nặng bao gồm rối loạn hành vi, khó thở nặng hoặc tiết dịch đường hô hấp, giật cơ nặng và yếu toàn thể, tiểu tiện và đại tiện không tự chủ, co giật, bất tỉnh: Tiêm bắp nhanh lần lượt 3 liều 600 mg pralidoxim clorid; tiêm nhắc lại đợt điều trị trên sau 1 giờ nếu triệu chứng vẫn còn. Một số nước có chế phẩm tiêm tự động dùng trong trường hợp khẩn cấp (auto-injector) có chứa pralidoxim đơn độc hoặc kết hợp atropin.

Quá liều thuốc kháng cholinesterase trong điều trị bệnh nhược cơ (như neostigmin, pyridostigmin, ambenonium).

Đầu tiên tiêm tĩnh mạch 1 – 2 g pralidoxim clorid, sau đó tiêm mỗi lần 250 mg, cứ 5 phút tiêm một lần.

Ngộ độc hơi độc thần kinh (thí dụ: Sarin, soman, tabun, acid methylphosphonothiotic):

Liều lượng và cách dùng pralidoxim clorid phụ thuộc vào mức độ nặng nhẹ, tuổi nạn nhân và hoàn cảnh điều trị.

Nếu ngộ độc nhẹ tới vừa (ra mồ hôi khu trú, co cơ cục bộ, buồn nôn, nôn, yếu cơ và/hoặc khó thở hoặc ngừng thở, liệt mềm, co giật, và/hoặc bất tỉnh) phải cho dùng ngay pralidoxim clorid trong vòng vài phút hoặc vài giờ sau khi bị nhiễm độc mới có hiệu quả. Phối hợp cùng với atropin.

Sử dụng ngoài bệnh viện, thường tiêm bắp. Người lớn, liều thông thường tiêm bắp 600 mg (trường hợp nhẹ tới vừa) và 1 800 mg (trường hợp nặng). Người cao tuổi, gầy có triệu chứng nhẹ tới vừa: 10 mg/kg; nếu có triệu chứng nặng: 25 mg/kg.

Trẻ em 0 – 10 tuổi và thiếu niên trên 10 tuổi: 15 mg/kg (triệu chứng nhẹ và vừa); 25 mg/kg (triệu chứng nặng).

Tại phòng cấp cứu trong bệnh viện, thường cho pralidoxim tiêm tĩnh mạch chậm.

Người lớn, liều thông thường tiêm tĩnh mạch: 15 mg/kg (tối đa 1 g) (triệu chứng nhẹ tới vừa hoặc nặng). Người cao tuổi, gầy: 5 – 10 mg/kg (nhẹ, vừa hoặc nặng).

Phải cho atropin đồng thời với pralidoxim (liều atropin giống khi ngộ độc thuốc phosphat hữu cơ). Nếu co giật, cho dùng kết hợp với diazepam.

Tương tác thuốc

Nói chung, chưa thấy có tương tác quan trọng nào cần phải tránh phối hợp với pralidoxim.

Khi dùng đồng thời atropin và pralidoxim, các triệu chứng ngộ độc atropin (đỏ bừng, giãn đồng tử, nhịp tim nhanh, khô miệng và mũi) có thể xảy ra sớm hơn so với khi dùng atropin riêng, đặc biệt khi dùng liều cao atropin hoặc dùng thuốc pralidoxim chậm trễ.

Pralidoxim có thể làm đảo ngược tác dụng chẹn thần kinh cơ của mivacurium hoặc sucinylcholin nếu dùng đồng thời vì mivacurium hoặc sucinylcholin bị chuyển hóa bởi cholinesterase.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30 ^oC, tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Các biểu hiện quá liều pralidoxim chỉ bình thường là hoa mắt, chóng mặt, nhìn mờ, song thị, nhức đầu, suy giảm điều tiết, buồn nôn, nhịp tim nhanh. Trong điều trị, khó phân biệt các tác dụng phụ do pralidoxim gây nên với các tác dụng của chất độc. Tăng huyết áp nhất thời do pralidoxim có thể kéo dài vài giờ.

Xử trí: Ngừng pralidoxim, sau đó áp dụng hô hấp nhân tạo và liệu pháp hỗ trợ, chăm sóc y tế cần thiết khác. Có thể truyền dịch chậm để tránh làm giảm huyết áp đột ngột. Nếu cần, có thể tiêm tĩnh mạch phentolamin 5 mg.

Thông tin qui chế

Pralidoxim clorid có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

ChoongwaePAM A; Daehanpama; Newpudox; Oridoxime; Pampara.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học