Piperacillin

Tên chung quốc tế

Piperacillin

Mã ATC

J01CA12

Loại thuốc

Kháng sinh penicilin phổ rộng, thuộc họ beta-lactam

Dạng thuốc và hàm lượng

Bột pha tiêm: Lọ chứa piperacilin natri tương ứng 1 g, 2 g, 4 g piperacilin; 1 g chế phẩm chứa 1,85 mmol (42,6 mg) natri.

Các chế phẩm chứa piperacilin + tazobactam (với tỷ lệ 8/1 theo khối lượng) chứa khoảng 2,36 mmol natri trong 1 g piperacilin; khi chế phẩm chứa acid edetic thì hàm lượng natri cao hơn.

Tazocilline 2,25 g: Mỗi lọ chứa piperacilin natri tương ứng với 2 g piperacilin base và tazobactam natri ứng với 250 mg tazobactam; mỗi lọ chứa 4,69 mmol (108 mg) natri.

Tazocilline 4,50 g: Mỗi lọ chứa piperacilin natri tương ứng với 4 g piperacilin và tazobactam natri tương ứng với 0,50 g tazobactam. Mỗi lọ chứa 9,37 mmol (216 mg) natri.

Các chế phẩm kết hợp có chứa dinatri edetat dihydrat (EDTA) và natri citrat chứa 2,79 mEq (64 mg) natri trong 1 g piperacilin, có các lọ bột pha tiêm đóng gói 2,25 g; 3,375 g; 4,5 g; 40,5 g và dạng đông lạnh trong dextrose 2% (lọ 2,25 g; 3,375 g; 4,5 g).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Piperacilin là một ureidopenicilin phổ rộng, có tác dụng diệt khuẩn đối với các vi khuẩn ưa khí và kỵ khí Gram dương và Gram âm bằng cách ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Piperacilin có tác dụng kháng khuẩn tương tự carbenicilin và ticarcilin nhưng có tác dụng kháng khuẩn rộng hơn đối với vi khuẩn Gram âm, bao gồm Klebsiella pneumonia. Nói chung piperacilin có hoạt tính in vitro lớn hơn, đặc biệt kháng Pseudomonas aeruginosa và Enterobacter, kháng vi khuẩn Gram dương Enterococcus faecalis và có thể kháng Bacteroides fragilis. Tuy vậy, có hiệu ứng chất cấy nghĩa là nồng độ ức chế tối thiểu của piperacilin tăng cùng với số lượng vi khuẩn được cấy. Trong số các cầu khuẩn Gram dương rất nhạy cảm với piperacilin, có Streptococcus, Enterococcus, cầu khuẩn kỵ khí, Clostridium perfringens, các tụ cầu sinh penicilinase kháng thuốc. Trong số vi khuẩn ưa khí Gram âm nhạy cảm tốt với piperacilin, có E. coli, Proteus mirabilis, Proteus indol dương tính, Pseudomonas, chủng Citrobacter spp., Serratia, Enterobacter spp., Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae không sinh beta-lactamase, Gonococcus và Meningococcus. Trong số các vi khuẩn nhạy cảm vừa hoặc tốt, có Acinetobacter, Klebsiella, Bacteroides và Fusobacterium spp..

Piperacilin dễ bị giảm tác dụng do các beta-lactamase. Kháng piperacilin có thể do beta-lactamase và sự thay đổi ở nhiễm sắc thể làm giảm dần tác dụng của piperacilin. Do đó, phối hợp piperacilin với một chất ức chế beta-lactamase (tazobactam) làm tăng tác dụng của piperacilin. Piperacilin phối hợp với tazobactam có tác dụng đối với các vi khuẩn ưa khí và kỵ khí Gram âm và Gram dương, kể cả các vi khuẩn sinh beta-lactamase kháng piperacilin.

Bacteroides thetaiotamicron và các chủng Pseudomonas trừ P. aeruginosa thường nhạy cảm trung bình với piperacilin + tazobactam. Tuy nhiên, tác dụng chống Enterococcus và Pseudomonas của piperacilin + tazobactam và của piperacilin đơn độc như nhau.

Tụ cầu kháng methicilin, Xanthamonas maltophilia và Chlamydia trachomatis không nhạy cảm với piperacilin + tazobactam.

Sự kháng thuốc đã thể hiện trên Pseudomonas aeruginosa trong quá trình điều trị với piperacilin, đặc biệt khi sử dụng đơn độc. Có thể có một số kháng chéo với các penicilin kháng Pseudomonas khác. Piperacilin phối hợp với aminoglycosid có tác dụng hiệp đồng tốt, cần cho người bệnh nặng, nhưng phải tiêm riêng rẽ vì có tương kỵ. Tác dụng hiệp đồng khi phối hợp piperacilin + tazobactam với aminoglycosid được ứng dụng trong điều trị nhiễm P. aeruginosa đa kháng.

Dược động học

Hấp thu: Piperacilin không được hấp thu qua đường tiêu hóa, nên phải tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Nồng độ thuốc sau khi tiêm tĩnh mạch với liều 2 g, 4 g, 6 g tương ứng như sau: Sau 0 – 30 phút đạt nồng độ từ 300 – 70 microgam/ml; 400 – 110 microgam/ml; 770 – 320 microgam/ml. Sau 2 – 6 giờ còn 20 – 2 microgam/ml; 35 – 5 microgam/ml; 90 – 8 microgam/ml.

Phân bố: Sau khi tiêm bắp liều 2 g, nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt 30 – 40 microgam/ml trong vòng 30 – 50 phút. Dược động học của piperacilin không tuyến tính và phụ thuộc liều. Thuốc phân bố tốt vào các mô, kể cả mô xương, dịch mật, tuần hoàn thai nhi, dịch não tủy khi viêm màng não và một lượng nhỏ vào sữa. Nửa đời trong huyết tương khoảng 1 giờ; ở trẻ sơ sinh thì dài hơn. Ở người bệnh suy thận nặng, nửa đời trong huyết tương tăng gấp 3 lần; suy thận giai đoạn cuối: từ 4 – 6 giờ; vừa suy gan vừa suy thận, nửa đời trong huyết tương dài hơn nhiều. Khoảng 20% piperacilin trong máu liên kết với protein huyết tương.

Thải trừ: Piperacilin bài tiết khoảng 60 – 80% qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ, đạt nồng độ cao; 20% qua dịch mật dưới dạng không đổi, cũng có nồng độ cao. Liều tiêm tĩnh mạch 1 g có thể cho nồng độ ở dịch mật tới 1 600 microgam/ml; liều tiêm bắp 2 g có thể cho nồng độ ở nước tiểu trên 10 000 microgam/ml. Ở người bệnh có chức năng thận suy giảm, tốc độ đào thải thuốc chậm hơn so với người bệnh thận bình thường. Piperacilin được loại bỏ bằng thẩm phân máu.

Piperacilin cùng tazobactam: Dược động học của piperacilin không bị thay đổi do tazobactam nhưng piperacilin làm giảm độ thanh thải của tazobactam qua thận. Nửa đời trong huyết tương của piperacilin và tazobactam từ 0,7 – 1,2 giờ (ở người lớn). Ở người suy thận (Clcr < 20 ml/phút), nửa đời của piperacilin tăng 2 lần, nửa đời của tazobactam tăng 4 lần.

Chỉ định

Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn máu, nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp và mạn, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn đường mật, bệnh lậu không biến chứng do cầu khuẩn lậu nhạy cảm penicilin và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng do các vi khuẩn nhạy cảm, đặc biệt do Pseudomonas. Trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân do Pseudomonas hoặc người bệnh có giảm bạch cầu trung tính, phải phối hợp piperacilin với aminoglycosid để điều trị.

Nhiễm khuẩn sau phẫu thuật ổ bụng, tử cung.

Piperacilin kết hợp tazobactam: Điều trị viêm phổi mắc phải ở bệnh viện do S. aureus hoặc Acinetobacter baumanii, Klebsiella pneumoniae, H. influenzae.v.v.. Điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng do E. coli, Bacteroides fragilis, B. ovatus , B.vulgatus.

Chống chỉ định

Người quá mẫn với nhóm penicilin và/hoặc với các cephalosporin, thuốc ức chế beta-lactamase (piperacilin kết hợp tazobactam).

Thận trọng

Dùng thận trọng với người bệnh bị suy giảm chức năng thận. Trường hợp có ỉa chảy nặng, kéo dài, hãy nghĩ đến viêm ruột màng giả do kháng sinh gây ra, có thể điều trị bằng metronidazol.

Cần chú ý lượng natri trong những liều điều trị của thuốc đối với người bệnh có tích lũy natri và nước, đặc biệt khi dùng liều cao. Thận trọng về liều lượng và cách dùng ở trẻ sơ sinh, trẻ em.

Chảy máu có thể gặp ở người điều trị bằng kháng sinh beta lactam; thường hay xảy ra ở người suy thận. Nếu có giảm tiểu cầu hoặc chảy máu do kháng sinh, phải ngừng thuốc và điều trị thích hợp.

Thời kỳ mang thai

Piperacilin dùng được cho người mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Piperacilin bài tiết ở nồng độ thấp vào sữa, người mẹ dùng thuốc vẫn có thể tiếp tục cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR của piperacilin thường nhẹ tới vừa và nhất thời, thường xảy ra vào khoảng ≤ 10% người bệnh dùng piperacilin; ≤ 3% người bệnh phải ngừng thuốc vì ADR.

ADR phổ biến nhất là ở đường tiêu hóa, đau đầu và phản ứng ở da.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Phản ứng dị ứng phát ban ở da, sốt; đau và ban đỏ sau khi tiêm bắp.

Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin.

Tuần hoàn: Viêm tắc tĩnh mạch.

Tiêu hóa: Buồn nôn, ỉa chảy.

Gan: Tăng transaminase có hồi phục.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Máu: Giảm bạch cầu đa nhân trung tính nhất thời, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Sốc phản vệ.

Tiêu hóa: Viêm ruột màng giả (chữa bằng metronidazol).

Da: Ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens – Johnson, mày đay.

Tiết niệu: Viêm thận kẽ.

Người bệnh xơ nang, dùng piperacilin thường hay có các phản ứng ở da và sốt.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần biết các phản ứng quá mẫn trước đây của người bệnh đối với penicilin, cephalosporin và các tác nhân gây dị ứng khác. Nếu có dị ứng nặng trong khi điều trị phải ngừng thuốc; dùng adrenalin và các biện pháp khẩn cấp điều trị sốc phản vệ.

Có thể giảm đau ở chỗ tiêm bằng cách pha bột tiêm với dung dịch lidocain 0,5 – 1%.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Piperacilin được tiêm dưới dạng muối natri. Liều lượng được tính theo piperacilin; 1,04 g piperacilin natri tương đương khoảng 1 g piperacilin. Phải giảm liều khi có suy thận. Thuốc có thể tiêm tĩnh mạch chậm từ 3 – 5 phút, tiêm truyền tĩnh mạch từ 20 – 40 phút, hoặc tiêm bắp sâu. Không được tiêm bắp một lần quá 2 g (đối với người lớn) hoặc quá 0,5 g (đối với trẻ em).

Tiêm tĩnh mạch: Mỗi gam piperacilin pha ít nhất vào 5 ml nước cất để tiêm.

Tiêm truyền tĩnh mạch: Mỗi gam bột pha với ít nhất 5 ml nước cất, rồi pha loãng với dịch truyền thành 50 ml để truyền trong vòng 20 – 40 phút.

Tiêm bắp sâu: Mỗi gam bột pha với 2 ml nước cất hoặc dung dịch lidocain 0,5 – 1% ( không có epinephrin) để đạt được nồng độ 1 g/2,5 ml.

Dịch pha loãng thích hợp để pha thuốc: Dung dịch glucose 5%; natri clorid 0,9%; dung dịch Ringer lactat; dung dịch glucose 5% và natri clorid 0,9%; dextran 6% trong dung dịch natri clorid 0,9%; glucose 30%; mannitol 20%; nước cất pha tiêm.

Các dịch pha loãng thích hợp để pha thuốc piperacilin + tazobactam là nước cất pha tiêm, dung dịch glucose 5% và dung dịch natri clorid 0,9%.

Piperacilin và dạng phối hợp với tazobactam không được pha vào các dung dịch chỉ có natri bicarbonat, hoặc vào máu truyền hoặc dịch thủy phân protein.

Thuốc phải được pha ngay trước khi dùng, dung dịch còn lại sau khi dùng phải bỏ đi. Tuy nhiên, dung dịch thuốc đã pha vẫn ổn định về mặt hóa học ít nhất trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 48 giờ ở 4^oC.

Liều lượng:

Người lớn (chức năng thận bình thường):

Đối với nhiễm trùng nặng hoặc có biến chứng: Tiêm tĩnh mạch 200 – 300 mg/kg/24 giờ; liều thường dùng 3 – 4 g, cách 4 – 6 giờ/lần. Trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nguy hiểm đến tính mạng nghi do Pseudomonas hoặc Klebsiella gây ra, liều hàng ngày không dưới 16 g, thông thường 2 – 4 g, cách 4 – 6 giờ, tối đa 24 g/ngày (tiêm tĩnh mạch), tuy có thể hơn.

Viêm đường mật cấp: Tiêm tĩnh mạch 4 g, cứ 6 giờ một lần.

Viêm khoang tai ngoài ác tính: Tiêm tĩnh mạch 4 – 6 g, cứ 4 – 6 giờ/lần cùng với tobramycin.

Đối với nhiễm khuẩn nhẹ hoặc không biến chứng: Tiêm tĩnh mạch 100 – 125 mg/kg/ngày, liều thông thường 2 g/lần, cách 6 – 8 giờ/ lần hoặc 4 g/lần cách 12 giờ/lần hoặc tiêm bắp 2 g/lần, cách 8 – 12 giờ/lần.

Bệnh lậu không biến chứng có thể dùng 1 liều duy nhất 2 g, tiêm bắp, có thể uống 1 g probenecid 30 phút trước khi tiêm piperacilin. Phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật: Dùng liều 2 g ngay trước khi phẫu thuật, sau đó dùng ít nhất hai liều nữa, mỗi liều 2 g cách nhau 4 – 6 giờ; trong vòng 24 giờ của ca phẫu thuật.

Trẻ em (chức năng thận bình thường)

Trẻ em từ 1 tháng – 12 tuổi: Liều thường dùng đối với nhiễm trùng nhẹ và vừa là 100 – 150 mg/kg 24 giờ, chia làm 4 lần; khi nhiễm trùng nặng dùng 200 – 300 mg/kg thể trọng/24 giờ, chia liều cách nhau 4 – 6 giờ.

Trẻ sơ sinh (từ 0 – 1 tháng tuổi) thì điều chỉnh liều như sau:

Trẻ sơ sinh < 7 ngày hoặc cân nặng dưới 2 000 g: 150 mg/kg/ngày, chia làm 3 lần.

Trẻ sơ sinh > 7 ngày hoặc cân nặng trên 2 000 g: 300 mg/kg/ngày, chia làm 3 – 4 liều nhỏ.

Người lớn suy thận: Điều chỉnh liều piperacilin dựa vào Cl_cr:

Cl_cr 41 – 80 ml/phút: Dùng liều 4 g/lần, cách nhau 8 giờ/lần (không điều chỉnh liều).

Cl_cr 20 – 40 ml/phút: Dùng liều 3 – 4 g, cách 8 giờ/lần.

Cl_cr < 20 ml/phút: Dùng liều 3 – 4 g, cách 12 giờ/lần.

Người bệnh chạy thận nhân tạo: 2 g, cách nhau 8 giờ; ngay sau lọc máu, dùng 1 g.

Trẻ em suy thận: Liều và khoảng cách tiêm tùy thuộc nồng độ thuốc ở huyết tương. Trẻ bị nhiễm khuẩn nặng đường tiết niệu: 100 – 150 mg/kg/24 giờ, tiêm tĩnh mạch. Piperacilin phối hợp tazobactam:

Piperacilin thường dùng kèm tazobactam, một chất ức chế beta- lactamase để mở rộng phổ kháng khuẩn đối với các vi khuẩn thường kháng thuốc do sản xuất beta-lactamase. Sự phối hợp được dùng dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch theo tỷ lệ 8 phần piperacilin (dưới dạng muối natri) và 1 phần tazobactam (dạng muối natri). Liều lượng tính theo lượng piperacilin tương tự như liều của piperacilin đơn độc. Ở Vương quốc Anh, liều thường được tính theo lượng phối hợp piperacilin kèm tazobactam để tiêm truyền tĩnh mạch trong 20 – 30 phút, hoặc tiêm tĩnh mạch trong 3 – 5 phút. Người lớn:

Liều khuyến cáo 3,375 g (3 g piperacilin + 0,375 g tazobactam)/lần, cách 6 giờ/lần.

Thời gian dùng thường 7 – 10 ngày, tùy theo mức độ nhiễm khuẩn, tiến triển lâm sàng và xét nghiệm vi khuẩn. Đối với đa số nhiễm khuẩn cấp, liệu pháp phải kéo dài ít nhất 48 – 72 giờ sau khi người bệnh hết triệu chứng.

Viêm phổi mắc tại bệnh viện: Khi phối hợp với một aminoglycosid, liều khuyến cáo của piperacilin là 4,5 g (4 g piperacilin và 0,5 g tazobactam)/lần, cách 6 giờ/lần, trong 7 – 14 ngày.

Nếu bệnh do pseudomonas aeruginasa, điều trị aminoglycosid phải kéo dài hơn.

Trẻ em: Điều trị viêm đường hô hấp dưới, viêm đường tiết niệu, viêm ổ bụng, nhiễm khuẩn da, nhiễm khuẩn huyết:

Trẻ sơ sinh: 90 mg/kg, cách 8 giờ/lần.

Trẻ 1 tháng – 12 tuổi: 90 mg/kg, cách 6 – 8 giờ/lần (tối đa 4,5 g, cách 6 giờ/lần).

Trẻ từ 12 tuổi: 2,25 g – 4,5 g, cách 6 – 8 giờ/lần (thông thường 4,5 g, cách 8 giờ/lần).

Đối với trẻ bị nhiễm khuẩn có giảm bạch cầu trung tính: Trẻ từ 1 tháng tuổi: 90 mg/kg (tối đa 4,5 g), cách 6 giờ/lần. Viêm ruột thừa biến chứng:

Trẻ từ 2 tuổi: 112,5 mg/kg (tối đa 4,5 g), cách 8 giờ/lần trong 5 – 14 ngày.

Người lớn suy thận:

Cl_cr 20 – 80 ml/phút: 4,5 g, cách nhau 8 giờ.

Cl_cr < 20 ml/phút: 4,5 g, cách nhau 12 giờ.

Chạy thận nhân tạo: Tối đa 9 g/ngày.

Trẻ em suy thận:

Cl_cr 20 – 39 ml/phút: 90 mg/kg, cách nhau 8 giờ (tối đa 13,5 g/ngày).

Cl_cr < 20 ml/phút: 90 mg/kg, cách nhau 12 giờ (tối đa 9 g/ngày).

Chạy thận nhân tạo (trẻ dưới 50 kg): 45 mg/kg, cách nhau 8 giờ.

Tương tác thuốc

Piperacilin tác dụng hiệp đồng với các aminoglycosid, nhưng hai loại thuốc này phải tiêm riêng.

Piperacilin có thể dùng phối hợp với các penicilin kháng beta- lactamase, nhưng không được dùng phối hợp với cefoxitin để điều trị nhiễm khuẩn do Pseudomonas.

Piperacilin kéo dài tác dụng của vecuronium, cần thận trọng khi dùng piperacilin phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật có dùng vecuronium và các chất phong bế thần kinh – cơ tương tự.

Piperacilin dùng cùng với metronidazol cần phải tiêm và uống riêng, không trộn thuốc.

Các loại penicilin có thể làm giảm bài tiết methotrexat.

Một số chế phẩm phối hợp piperacilin và tazobactam (với tỷ lệ 8/1 theo trọng lượng) giúp mở rộng phổ tác dụng của piperacilin đối với các chủng vẫn thường kháng do tiết beta – lactamase.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản piperacilin ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng. Dung dịch tiêm piperacilin bền về mặt hóa học trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng (20 – 25 ^oC) hoặc trong 48 giờ ở 4 ^oC. Bất kỳ dung dịch nào đã dùng đều phải bỏ. Không để đông lạnh dung dịch.

Tương kỵ

Không trộn piperacilin trong cùng một dung dịch với aminoglycosid hoặc với metronidazol tiêm hoặc với dung dịch chỉ chứa natribicarbonat.

Quá liều và xử trí

Liều một ngày 24 g cho người lớn không gây tác dụng có hại. Biểu hiện quá liều thường là kích thích vận động hoặc co giật. Dùng các thuốc chống co giật như diazepam, barbiturat.

Thông tin qui chế

Piperacilin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Piperacilin VCP; Viciperan.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học