Oxybutynin hydrochlorid: thuốc chống co thắt đường tiết niệu

Oxybutynin không có tác dụng kháng thụ thể nicotinic, nghĩa là ngăn cản tác dụng của acetylcholin tại chỗ nối tiếp thần kinh, cơ xương hoặc tại hạch thần kinh thực vật

Tên chung quốc tế: Oxybutynin hydrochloride.

Loại thuốc: Thuốc chống co thắt đường tiết niệu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 2,5 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg.

Sirô 5 mg/5 ml; dung dịch cồn ngọt 2,5 mg/5 ml.

Viên nén tác dụng kéo dài: 5 mg, 10 mg, 15 mg.

Thuốc dán hấp thu qua da mỗi ngày khoảng 3,9 mg (36 mg/43cm2). Gói gel chứa 100 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Oxybutynin hydroclorid là amin bậc 3 tổng hợp, có tác dụng kháng acetylcholin tại thụ thể muscarinic tương tự atropin, đồng thời có tác dụng chống co thắt trực tiếp cơ trơn giống papaverin.

Oxybutynin không có tác dụng kháng thụ thể nicotinic (nghĩa là ngăn cản tác dụng của acetylcholin tại chỗ nối tiếp thần kinh – cơ xương hoặc tại hạch thần kinh thực vật).

Tác dụng chống co thắt của thuốc đã được chứng minh trên cơ trơn (detrusor) bàng quang, ruột non và ruột kết của nhiều động vật khác nhau. Tác dụng kháng acetylcholin chỉ bằng 1/5 tác dụng của atropin, nhưng tác dụng chống co thắt trên cơ bàng quang của thỏ gấp 4 lần so với atropin. Tuy nhiên, khác với papaverin, oxybutynin có rất ít hoặc không có tác dụng trên cơ trơn mạch máu. Trên người bệnh bị bàng quang do thần kinh phản xạ và bàng quang do thần kinh mất ức chế, oxybutynin làm tăng dung tích bàng quang, giảm tần suất các co thắt không ức chế được của cơ trơn detrusor bàng quang và làm chậm sự muốn tiểu tiện. Do vậy, oxybutynin làm giảm được mức độ tiểu tiện khẩn cấp và tần suất của cả tiểu tiện chủ động và bị động.

Dạng chế phẩm giải phóng hoạt chất kéo dài gây ít ADR hơn dạng chế phẩm thông thường.

Dược động học

Sau khi uống oxybutynin dạng thuốc thông thường (viên nén, sirô, dung dịch): Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 1 giờ. Thuốc bị chuyển hóa bước đầu qua gan bởi hệ enzym cytochrom P450, chủ yếu do isoenzym CYP3A4 ở gan và thành ruột nên sinh khả dụng khi uống chỉ đạt 6%. Các chất chuyển hóa gồm có acid phenylcyclohexylglycolic không có hoạt tính và desethyloxybutynin có hoạt tính kháng muscarin tương tự oxybutynin. Oxybutynin bắt đầu tác dụng trong vòng 30 – 60 phút và tác dụng mạch nhất trong vòng 3 – 6 giờ sau khi uống, tác dụng chống co thắt có thể kéo dài 6 – 10 giờ. Oxybutynin và sản phẩm chuyển hóa thải trừ trong nước tiểu và phân.

Sau khi uống 1 liều duy nhất dạng thuốc giải phóng hoạt chất kéo dài, nồng độ oxybutynin trong huyết tương tăng dần trong vòng 4 – 6 giờ và được duy trì cho tới 24 giờ. Nồng độ đạt được ổn định vào ngày thứ 3 khi dùng nhắc lại và không thấy có tích lũy hoặc thay đổi về dược động học của oxybutynin cùng chất chuyển hóa còn hoạt tính là desethyloxybutynin.

Thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ, mức độ hấp thu của viên oxybutynin giải phóng kéo dài. Các thông số dược động học thay đổi nhiều giữa các người bệnh. Dung dịch uống oxybutynin cùng với thức ăn có thể làm chậm hấp thu và tăng khoảng 25% sinh khả dụng của oxybutynin.

Nửa đời thải trừ oxybutynin khoảng 2 – 3 giờ sau khi uống viên thông thường hoặc dung dịch uống và 12 – 13 giờ sau khi uống viên giải phóng kéo dài.

Oxybutynin cũng hấp thu khi dùng ngoài da. Khi dùng hệ hấp thu qua da đơn liều, thuốc không bị chuyển hóa bước đầu qua gan, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng dần từ 24 – 48 giờ và đạt nồng độ đỉnh trong vòng 36 – 48 giờ, duy trì đến 96 giờ. Nồng độ ổn định đạt được ở lần thứ 2 khi dùng dạng thuốc hấp thu qua da. Sau khi dùng dạng thuốc hấp thu qua da nhiều liều ở bụng, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 10 – 28 giờ. Hấp thu của oxybutynin như nhau sau khi dùng dạng thuốc hấp thu qua da ở bụng, mông, háng.

Phân bố: Còn ít thông tin về phân bố oxybutynin vào mô và dịch cơ thể ở người. Ở chuột, đã thấy oxybutynin ở não, phổi, thận và gan sau khi uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 5 mg oxybutynin, thể tích phân bố khoảng 193 lít.

Oxybutynin vào được sữa mẹ và có thể qua hàng rào máu – não.

Dược động học của viên nén tác dụng kéo dài chưa được nghiên cứu ở trẻ em dưới 18 tuổi. Dưới 0,1% liều dùng bài tiết dưới dạng không đổi (oxybutynin) và dưới 0,1% liều dùng bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa desethyloxybutynin.

Chỉ định

Đi tiểu quá nhiều lần (đái rắt), đi tiểu không tự chủ được, không kiềm chế được vì những rối loạn ở bàng quang do thần kinh.

Đái dầm đêm (ở trẻ trên 5 tuổi).

(Phối hợp với phương pháp điều trị không dùng thuốc).

Chống chỉ định

Glôcôm góc đóng hoặc góc tiền phòng hẹp.

Bệnh đường niệu tắc nghẽn, bí tiểu. Nhược cơ.

Tắc hoặc bán tắc ruột, ứ đọng ở dạ dày, mất trương lực ruột, liệt ruột, viêm loét đại tràng nặng, phình đại tràng nhiễm độc.

Người cao tuổi hoặc suy nhược có giảm trương lực ruột.

Chảy máu ở người có tình trạng tim mạch không ổn định.

Không dùng cho trẻ dưới 5 tuổi vì chưa xác định được độ an toàn và tính hiệu quả.

Quá mẫn với thuốc hoặc bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Thận trọng

Báo trước cho người bệnh phải thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy vì thuốc có thể gây buồn ngủ hoặc nhìn mờ. Rượu và các thuốc an thần có thể làm tăng buồn ngủ do oxybutynin.

Dùng thuốc khi thời tiết nóng có thể gây say nóng (nghĩa là sốt, trúng nóng do không thoát mồ hôi).

Thận trọng ở người cao tuổi, người bị tiêu chảy, bệnh ở hệ thần kinh thực vật, bệnh gan hoặc thận, cường giáp, bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, phì đại tuyến tiền liệt, viêm thực quản trào ngược, rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Liều lớn oxybutynin có thể làm tăng nhanh tình trạng liệt ruột hoặc phình to ruột kết, nhiễm độc ở người viêm loét ruột kết.

Thận trọng khi dùng viên oxybutynin tác dụng kéo dài ở người bị hẹp đường tiêu hóa nặng (do bệnh hoặc do thuốc) vì có thể xảy ra tắc nghẽn.

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu trên động vật không chứng minh được rõ độc tính trên sinh sản khi dùng oxybutynin liều cao. Do chưa xác định được độ an toàn của thuốc ở người mang thai, vì vậy nên tránh dùng thuốc trong thời kỳ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Oxybutynin bài tiết vào sữa mẹ, vì vậy phải thận trọng và theo dõi chặt khi dùng thuốc trong thời kỳ này. Không khuyến cáo dùng.

Thuốc còn làm mẹ mất sữa.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, ngủ gà, mất ngủ, suy nhược, khô da, phát ban.

Thần kinh: Ảo giác (rất thường gặp ở trẻ em), kích động, an dịu, lú lẫn, lãng quên, ác mộng. Trạng thái kích động thường xảy ra ở trẻ em nhiều gấp đôi ở người lớn, trong khi trạng thái an dịu xảy ra ở người lớn gấp đôi trẻ em. Tình trạng lú lẫn hay gặp ở người bệnh trên 60 tuổi, thường xảy ra nhiều gấp 3 lần người bệnh trẻ tuổi. Co nghiên cứu cho thấy oxybutynin gây giảm nhận thức ở người bệnh trên 65 tuổi.

Tiêu hóa: Khô miệng (60 – 80%, liều càng cao càng nặng), buồn nôn, nôn, táo bón, tiêu chảy, trào ngược dạ dày – thực quản, khó tiêu, đầy hơi, đau bụng.

Mắt: Khô mắt, nhìn mờ.

Tiết niệu: Bí tiểu, viêm bàng quang, nhiễm khuẩn đường tiết niệu.

Hô hấp: Ho, khô mũi và niêm mạc xoang, viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, viêm phế quản, hội chứng cúm.

Tuần hoàn: Giãn mạch hoặc tăng huyết áp.

Xương – khớp: Đau khớp, đau lưng.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Chán ăn, sốt, mặt đỏ bừng, phù mạch, yếu mệt.

Mắt: Giảm thị lực, giãn đồng tử, tăng áp lực mắt, liệt cơ thể mi.

Tiêu hóa: Khó tiêu, giảm nhu động đường tiêu hóa.

Thần kinh trung ương (khi dùng liều cao): Kích động, mất định hướng, ảo giác, co giật (nguy cơ cao ở trẻ em).

Tuần hoàn: Tim đập nhanh, loạn nhịp tim.

Da: Mẫn cảm ánh sáng.

Nội tiết: Liệt dương, giảm tiết sữa.

Phản ứng dị ứng nặng: Phát ban, mày đay, các phản ứng da khác.

Làm giảm tiết mồ hôi, dẫn đến cảm giác nóng và ngất trong môi trường nóng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Oxybutynin gây nhiều ADR, nên hạn chế sử dụng. Để giảm ADR, khởi đầu nên dùng liều thấp. Khi bị tai biến nặng phải ngừng thuốc.

Tỉ lệ phải ngừng thuốc vì các ADR là 6,8%, trong đó do buồn nôn 1,9%, khô miệng 1,2%.

Chế phẩm tác dụng kéo dài của oxybutynin có hiệu quả và ít ADR hơn.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Thuốc uống, nên ngừng từng đợt để theo dõi xem có cần phải tiếp tục dùng thuốc không và để giảm thiểu khả năng kháng thuốc.

Viên tác dụng kéo dài không được nhai, nghiền hoặc làm vỡ mà phải nuốt nguyên cả viên, uống vào cùng một thời gian mỗi ngày và không phụ thuộc vào bữa ăn. Cốt viên không tiêu, sẽ thải qua phân.

Dạng chế phẩm thường: Uống

Người lớn: Liều khởi đầu uống 2,5 mg, 3 lần/ngày, liều có thể tăng nếu cần tới liều tối thiểu có hiệu quả.

Liều thông thường: 5 mg/lần, 2 – 3 lần/ngày. Liều tối đa 5 mg/lần, uống 4 lần/ngày.

Người cao tuổi: Liều khởi đầu uống 2,5 mg/lần, ngày uống 2 lần,

liều có thể tăng nếu cần tới liều tối thiểu có hiệu quả.

Liều thông thường: 5 mg/lần, 2 lần/ngày, đặc biệt đối với người nhẹ cân.

Trẻ em trên 5 tuổi: Khởi đầu uống 2,5 mg, 2 lần/ngày, liều có thể tăng nếu cần tới liều tối thiểu có hiệu quả.

Liều khuyến cáo: 0,3 – 0,4 mg/kg/ngày.

Trẻ từ 5 – 9 tuổi: Liều tối đa 2,5 mg/lần, 3 lần/ngày.

Trẻ từ 9 – 12 tuổi: Liều tối đa 5 mg/lần, 2 lần/ngày.

Trẻ từ 12 tuổi trở lên: Liều tối đa 5 mg/lần, 3 lần/ngày.

Dạng chế phẩm giải phóng hoạt chất kéo dài (tác dụng chậm):

Người lớn: Điều trị đái dầm đêm do bàng quang tăng hoạt động, liều khởi đầu mỗi ngày một lần 5 mg hoặc 10 mg. Điều chỉnh liều theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh, có thể tăng thêm 5 mg sau mỗi tuần nếu cần thiết, tối đa 30 mg/ngày.

Trẻ em từ 6 tuổi trở lên: Liều khởi đầu mỗi ngày một lần 5 mg, co thể tăng thêm 5 mg sau mỗi tuần nếu cần thiết, tối đa 20 mg/ngày tùy theo đáp ứng của trẻ.

Dạng thuốc dán trên da cung cấp 3,9 mg oxybutynin một ngày.

Dán thuốc vào vùng da lành ở bụng, háng hoặc mông, cách 3 – 4 ngày thay một lần. Chỉ được dán lại tại vị trí cũ sau ít nhất 7 ngày.

Có thể dùng dạng gel, một gói chứa 100 mg oxybutynin, mỗi ngày một lần, đắp lên da lành ở bụng, bắp đùi, vai, bắp tay để điều trị chứng bàng quang tăng hoạt động.

Sự an toàn và hiệu quả của dạng thuốc hấp thu qua da chưa được đánh giá ở trẻ em.

Tương tác thuốc

Dùng đồng thời oxybutynin với các thuốc khác có tác dụng kháng muscarinic như amantadin, một số thuốc kháng histamin H1, thuốc an thần kinh dẫn xuất phenothiazin, thuốc chống trầm cảm 3 vòng… làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các ADR như khô miệng, táo bón, ngủ gà.

Do ức chế nhu động của đường tiêu hóa, oxybutynin có thể làm thay đổi sự hấp thu của một số thuốc khác khi dùng đồng thời.

Tránh dùng đồng thời oxybutynin với pimozid. Tác dụng của oxybutynin có thể tăng bởi conivaptan, pramlintid.

Độ ổn định và bảo quản

Các chế phẩm của oxybutynin (viên nén, viên tác dụng kéo dài, dung dịch uống, thuốc dán) phải để trong đồ bao gói kín, ở nhiệt độ 15 – 30 độ C, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng

Các triệu chứng trên thần kinh trung ương bao gồm run, dễ bị kích thích, mê sảng, hưng phấn, ảo giác, co giật.

Các triệu chứng tim mạch: Đỏ bừng, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim. Sốt, buồn nôn, nôn, mất nước, bí đái có thể xảy ra. Quá liều nghiêm trọng có thể gây liệt, suy hô hấp, hôn mê.

Xử trí

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Sau uống quá liều oxybutynin, rửa dạ dày ngay (nếu các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc cấp không quá nặng) hoặc gây nôn. Chống chỉ định gây nôn ở người tiền hôn mê, đang co giật hoặc tình trạng loạn tâm thần. Có thể dùng than hoạt và thuốc tẩy. Nếu quá liều do dùng viên giải phóng chậm oxybutynin phải coi là liên tục giải phóng thuốc và phải giám sát người bệnh ít nhất 24 giờ. Có thể tiêm tĩnh mạch 0,5 – 2 mg physostigmin để làm mất rối loạn trên thần kinh trung ương. Liều physostigmin có thể nhắc lại khi cần thiết tới tổng liều tối đa là 5 mg.

Điều trị sốt bằng chườm đá hoặc các biện pháp làm lạnh khác.

Ở người ngộ độc nặng, tiêm tĩnh mạch chậm, chuẩn độ cẩn thận dung dịch thiopental natri 2% hoặc thụt hậu môn 100 – 200 ml dung dịch cloral hydrat 2% để chống lại tình trạng quá kích thích (co giật).

Duy trì hô hấp nhân tạo nếu người bệnh bị liệt các cơ hô hấp.

Khi dùng quá liều viên nén tác dụng kéo dài, phải xem xét việc thuốc tiếp tục được giải phóng từ dạng bào chế và theo dõi người bệnh ít nhất 24 giờ.

Nếu dùng hệ hấp thu qua da thì cần bóc bỏ các miếng dán, nồng độ thuốc trong máu sẽ từ từ giảm trong vòng 1 – 2 giờ sau khi bỏ miếng dán.