Oseltamivir

Tên chung quốc tế

Oseltamivir

Mã ATC

J05AH02

Loại thuốc

Thuốc kháng virus cúm typ A và B

Dạng thuốc và hàm lượng

Nang (oseltamivir phosphat) 30 mg; 45 mg; 75 mg.

Bột pha loãng với nước (hỗn dịch, dạng oseltamivir phosphat): 6 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Oseltamivir là tiền chất (có ít hoặc không có tác dụng) của oseltamivir carboxylat (chất chuyển hóa của thuốc). Oseltamivir carboxylat ức chế chọn lọc enzym neuraminidase của virus là enzym có vai trò thiết yếu giải phóng các hạt virus cúm typ A và typ B mới được hình thành trong tế bào bị nhiễm và làm virus lan truyền khắp cơ thể; do vậy thuốc ngăn cản virus cúm mới hình thành ra khỏi tế bào chủ và xâm nhập vào tế bào lành. Do chu kỳ nhân lên của virus ở đường hô hấp là 24 – 72 giờ sau khi xuất hiện triệu chứng nên các thuốc ức chế neuraminidase phải được dùng càng sớm càng tốt. Có một tỷ lệ thấp virus cúm typ A giảm nhạy cảm với oseltamivir carboxylat nhưng hiện tượng này chưa thấy xảy ra ở virus cúm typ B. Oseltamivir và zanamivir gắn vào những vị trí khác nhau trên phân tử neuraminidase và sự kháng chéo giữa 2 thuốc là thay đổi. In vitro có kháng chéo giữa virus biến dị kháng zanamivir và virus kháng oseltamivir; tuy nhiên dữ liệu chưa đủ để khẳng định nguy cơ có kháng với oseltamivir hoặc có kháng chéo trong lâm sàng. Virus phân lập ở 1 bệnh nhân Việt Nam năm 2005 có đột biến gây kháng oseltamivir nhưng vẫn nhạy cảm với zanamivir.

Dược động học:

Oseltamivir được hấp thu mạnh ở ống tiêu hóa và được chuyển hóa nhanh ở gan thành chất chuyển hóa có hoạt tính là oseltamivir carboxylat. Oseltamivir và oseltamivir carboxylat không có tác động nào lên hệ thống enzym của cytochrom P450. Thức ăn không ảnh hưởng lên nồng độ thuốc trong máu. Sinh khả dụng sau khi uống liều 75 mg là trên 75%. 3% lượng oseltamivir carboxylat và 42% thuốc nguyên dạng gắn vào protein huyết tương. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 348 ± 63 microgam/lít đạt được trong vòng 2 – 3 giờ sau khi uống 75 mg thuốc. Thể tích phân bố của oseltamivir carboxylat vào khoảng 23 – 26 lít. Nửa đời đào thải của oseltamivir là 1 – 3 giờ; của oseltamivir carboxylat 6 – 10 giờ.

Oseltamivir carboxylat không bị chuyển hóa và hơn 99% được đào thải qua nước tiểu.

Với cùng một liều và ở trạng thái cân bằng, nồng độ oseltamivir carboxylat ở người cao tuổi (65 – 78 tuổi) cao hơn ở người trẻ 25 – 35%. Nửa đời thuốc ở người cao tuổi tương tự như ở người trẻ. Do nồng độ thuốc và tính dung nạp thuốc ở người cao tuổi tương tự như người trẻ, nên không cần phải điều chỉnh liều.

Nồng độ thuốc tăng hoặc giảm không đáng kể ở người suy gan. Nhưng ở người suy thận, nồng độ oseltamivir carboxylat tỷ lệ nghịch với mức độ suy thận. Do đó cần phải điều chỉnh liều. Ở trẻ em, tiền chất và chất chuyển hóa có hoạt tính được đào thải nhanh hơn so với người lớn. Liều 2 mg/kg ở trẻ em cho nồng độ oseltamivir carboxylat tương đương với liều duy nhất 75 mg (khoảng 1 mg/kg) ở người lớn. Dược động học của thuốc ở trẻ em trên 12 tuổi giống như người lớn. Oseltamivir không thay thế được vắc xin cúm, không làm tổn hại đến đáp ứng kháng thể thể dịch đối với nhiễm virus và không ngăn chặn được các biến chứng nhiễm khuẩn.

Chỉ định

Điều trị cúm typ A (bao gồm cả cúm A H5N1 từ gia cầm truyền sang người) và cúm typ B ở trẻ em từ 1 tuổi trở lên và cho người lớn, đã có triệu chứng điển hình của cúm không quá 48 giờ, trong thời gian có cúm virus lưu hành. Chỉ định được khuyến cáo đặc biệt đối với người có nguy cơ cao (người trên 65 tuổi hoặc có 1 trong những bệnh sau: Bệnh hô hấp mạn tính kể cả bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tim – mạch nặng trừ bệnh tăng huyết áp, bệnh thận mạn, suy giảm miễn dịch, đái tháo đường).

Dự phòng cúm (trong vòng 48 giờ sau phơi nhiễm và trong thời gian có dịch cúm) cho người lớn và trẻ em từ 13 tuổi trở lên, đặc biệt đối với người có nhiều nguy cơ (chưa được bảo vệ hữu hiệu bằng vắc xin cúm, nhân viên y tế chăm sóc trực tiếp người bệnh và có thể bắt đầu dùng oseltamivir trong vòng 48 giờ sau phơi nhiễm).

Chống chỉ định

Dị ứng với oseltamivir hoặc với bất kỳ một thành phần nào trong chế phẩm.

Suy thận nặng (Cl_cr <10 ml/phút), người bệnh đang chạy thận nhân tạo.

Thận trọng

Với người bệnh suy gan.

Với người bệnh suy thận vừa hoặc nặng: Giảm liều, theo dõi người bệnh. Nếu Clcr là 10 – 30 ml/phút thì giảm liều điều trị còn 75 mg/ngày, uống trong 5 ngày.

Với người bệnh mắc bệnh bẩm sinh không dung nạp fructose vì lượng sorbitol có trong thành phần của chế phẩm dạng nước cao hơn liều giới hạn (liều 45 mg, ngày 2 lần chứa 2,6 g sorbitol).

Theo dõi người bệnh về các biểu hiện thần kinh – tâm thần vì đã có báo cáo ở Nhật Bản cho thấy có người bệnh bị rối loạn thần kinh – tâm thần như tự gây thương tích, hoang tưởng, lú lẫn, có hành vi bất thường, động kinh.

Thời kỳ mang thai

Hiện chưa rõ thuốc có qua nhau thai và ảnh hưởng lên thai không. Chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết, có cân nhắc đến nguy cơ ảnh hưởng lên thai.

Thời kỳ cho con bú

Hiện chưa rõ thuốc có được bài tiết qua sữa người không nhưng thuốc được bài tiết vào sữa ở động vật thí nghiệm. Không nên dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú. Chỉ dùng khi thật cần thiết.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tỷ lệ mắc ADR phụ thuộc vào liều dùng.

Rất hay gặp, ADR > 10/100

Tiêu hóa: Nôn.

Hay gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tiêu hóa: Buồn nôn, đau bụng, ỉa chảy.

Mắt: Viêm kết mạc.

Hô hấp: Chảy máu cam, ho, viêm phế quản, hen, viêm xoang, viêm phổi.

Tai: Viêm tai giữa.

Ít gặp, ADR <1/100

Gan: Viêm gan cấp, xét nghiệm thăm dò chức năng gan bất thường.

Tiêu hóa: Chảy máu đường tiêu hóa, viêm đại tràng xuất huyết, viêm đại tràng giả mạc, sưng mặt và lưỡi.

Thận: Viêm thận cấp.

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Miễn dịch: Dị ứng, choáng phản vệ.

Tim – mạch: Loạn nhịp tim.

Da: Hồng ban đa dạng, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson.

Thần kinh – tâm thần: Lú lẫn, co giật, sốt

Hô hấp: Viêm phổi.

Xương: Gãy xương.

Khác: Loạn nhịp tim, hạ thân nhiệt, thiếu máu, viêm họng, áp xe quanh lưỡi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần chú ý là nhiều triệu chứng của ADR tương tự như các triệu chứng thường gặp trong cúm.

Không có thuốc kháng đặc hiệu với oseltamivir. Điều trị triệu chứng các ADR.

Theo dõi chức năng thận của người bệnh, phát hiện và điều trị thích hợp ngay các dấu hiệu tổn thương thận.

Ngừng dùng thuốc nếu có giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

Liều lượng và cách dùng

Phải dùng thuốc trong vòng 48 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên; dùng càng sớm càng tốt.

Uống thuốc với nhiều nước. Phải uống đủ liều và đủ thời gian quy định. Có thể uống thuốc lúc no hoặc lúc đói nhưng uống lúc no sẽ làm bớt khó chịu ở dạ dày. Trẻ em dưới 12 tuổi nên dùng thuốc dạng nước và phải dùng thìa hoặc dụng cụ đong bán kèm thuốc để đong thuốc nước cho đúng liều lượng. Dùng thuốc dạng dung dịch thuận lợi cho những người nuốt khó. Nếu không có thuốc dạng dung dịch thì có thể mở viêm nang, đổ hết thuốc trong viên nang vào cốc rồi trộn thuốc với nước ngọt cho dễ uống vì thuốc có vị đắng. Người bệnh không phải kiêng thức ăn, đồ uống nào khi dùng oseltamivir, trừ trường hợp cụ thể do thầy thuốc căn dặn.

Nếu không có sẵn thuốc ở dạng dung dịch thì phải pha dung dịch thuốc từ bột oseltamivir. Chỉ pha chế dung dịch trước khi dùng. Dược sĩ pha chế thuốc phải thận trọng để đảm bảo đúng nồng độ thuốc trong dung dịch, phải ghi nhãn rõ ràng, cấp cho bệnh nhân dụng cụ đong và dặn dò bệnh nhân cẩn thận.

Phải uống các liều cách đều nhau. Nếu lỡ quên uống thuốc đúng giờ thì phải uống ngay khi nhớ, sau đó tiếp tục uống theo giờ đã định. Nếu chênh so với giờ đáng lẽ phải uống trong vòng 2 giờ thì bỏ qua liều đã quên và chỉ uống liều theo đúng giờ. Cần giữ khoảng cách giữa các liều là 12 giờ. Không uống gấp đôi liều để bù liều đã bị quên.

Điều trị và phòng cúm cho trẻ < 12 tháng tuổi đẻ đủ tháng trong khi có dịch: Liều tính theo tuổi và thể trọng; mỗi ngày dùng 2 lần trong 5 ngày (để điều trị) hoặc mỗi ngày 1 lần trong 10 ngày (để phòng bệnh) như sau:

Trẻ em < 1 tháng tuổi: 2 mg/kg. Trẻ em 1 – 3 tháng tuổi: 2,5 mg/kg.

Trẻ em > 3 tháng đến < 12 tháng tuổi: 3 mg/kg.

Bảng 1: Liều oseltamivir để điều trị cúm A hoặc cúm B ở trẻ dưới 12 tháng tuổi, không biết cân nặng.

Tuổi	Liều mỗi ngày (mg)	Liều mỗi ngày (thể tích dung dịch thuốc đã pha, có chứa 6 mg/ml)
0 – 3 tháng (đủ tháng)	12 mg, ngày 2 lần trong 5 ngày	2 ml, ngày 2 lần trong 5 ngày
4 – 5 tháng	17 mg, ngày 2 lần trong 5 ngày	2,8 ml, ngày 2 lần trong 5 ngày
6 – 11 tháng	24 mg, ngày 2 lần trong 5 ngày	4 ml, ngày 2 lần trong 5 ngày

Bảng 2: Liều oseltamivir để phòng ngừa cúm A hoặc B ở trẻ nhỏ dưới 12 tháng tuổi, không biết cân nặng.

Tuổi	Liều mỗi ngày (mg)	Liều mỗi ngày (thể tích dung dịch thuốc đã pha có chứa 6 mg/ml)
0 – 3 tháng	Không dùng, trừ trường hợp thật nặng
4 – 5 tháng	17 mg, ngày 1 lần trong 10 ngày	2,8 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày
6 – 11 tháng	24 mg, ngày 1 lần trong 10 ngày	4 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày

Điều trị và phòng cúm cho trẻ > 12 tháng tuổi: Liều tính theo tuổi và thể trọng; mỗi ngày dùng 2 lần trong 5 ngày (để điều trị) hoặc mỗi ngày 1 lần trong 10 ngày (để phòng bệnh) như sau:

≤ 15 kg: 30 mg

16 – 23 kg: 45 mg

24 – 40 kg: 60 mg

> 40 kg: 75 mg

Bảng 3: Liều oseltamivir để phòng ngừa cúm A hoặc B ở trẻ 1 – 12 tuổi

Cân nặng	Liều mỗi ngày (mg)	Liều mỗi ngày (thể tích dung dịch thuốc đã pha có chứa 6 mg/ml)	Liều mỗi ngày (thể tích dung dịch thuốc đã pha có chứa 12 mg/ml)
≤ 15 kg	30 mg, ngày 1 lần trong 10 ngày	5 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày	2,5 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày
16 – 23 kg	45 mg, ngày 1 lần trong 10 ngày	7,5 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày	3,8 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày
24 – 40 kg	60 mg, ngày 1 lần trong 10 ngày	10 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày	5 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày
≥ 41 kg	75 mg, ngày 1 lần trong 10 ngày	12,5 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày	6,2 ml, ngày 1 lần trong 10 ngày

Trong khi có dịch ở cộng đồng thì thời gian dùng thuốc có thể dài tới 6 tuần.

Phòng cúm cho người trên 13 tuổi tiếp xúc với nguồn bệnh: Uống 75 mg, ngày 1 lần trong ít nhất là 7 ngày sau khi phơi nhiễm. Trong khi có dịch: 75 mg, ngày 1 lần uống trong 6 tuần. Chưa rõ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ dưới 13 tuổi.

Điều trị cúm ở người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: Mỗi lần 75 mg, 12 giờ một lần trong 5 ngày. Trẻ từ 1 đến 12 tuổi, cân nặng từ 15 kg trở xuống: 30 mg mỗi lần, 12 giờ một lần; cân nặng 16 – 23 kg: 45 mg mỗi lần, 12 giờ một lần; cân nặng 24 – 40 kg: 60 mg mỗi lần, 12 giờ một lần; cân nặng trên 40 kg: Liều người lớn.

Liều khuyên dùng cho người lớn bị suy thận:

Cl_cr > 30 ml/phút: 75 mg mỗi lần (ngày 2 lần để điều trị, ngày 1 lần để phòng bệnh).

Cl_cr 10 – 30 ml/phút: 75 mg mỗi lần (mỗi ngày 1 lần để điều trị, hai ngày một lần để phòng bệnh hoặc 30 mg/ngày để phòng bệnh).

Cl_cr < 10 ml/phút và người đang chạy thận nhân tạo: Không dùng.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều, trừ khi bị suy thận nặng.

Tương tác thuốc

Do oseltamivir ít gắn vào protein huyết tương và chuyển hóa không phụ thuộc vào cytochrom P450, nên hầu như không tương tác với các thuốc khác kích thích hay ức chế P450 như paracetamol, acid acetylsalicylic, cimetidin, các thuốc chống acid (có magnesi, nhôm hydroxyd, calci carbonat), các thuốc chống đông, aspirin, cimetidin. Oseltamivir dùng đồng thời với các thuốc được thải qua thận (như amoxicilin, clorpropamid, methotrexat, phenylbutazon) có thể có tương tác dược động học. Vì vậy vẫn cần chú ý khi dùng đồng thời mặc dù chưa thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Oseltamivir dùng đồng thời với probenecid có thể làm tăng nồng độ oseltamivir carboxylat do bài tiết ở ống thận giảm. Tuy nhiên, với liều oseltamivir thường dùng thì chưa thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Oseltamivir có thể dùng đồng thời với vắc xin bất hoạt để phòng cúm.

Tương kỵ

Không có dữ liệu về tương kỵ thuốc.

Không dùng đồng thời vắc xin sống phòng cúm dùng theo đường nhỏ mũi vì các thuốc kháng virus ngăn cản sự nhân lên của virus cúm. Chỉ dùng vắc xin sống nhỏ mũi chống cúm ít nhất là 48 giờ sau khi ngừng dùng oseltamivir và chỉ dùng oseltamivir ít nhất 2 tuần sau khi đã nhỏ mũi vắc xin cúm.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc viên ở nhiệt độ từ 15 đến 30 °C, tránh ẩm mốc. Bảo quản thuốc nước trong tủ lạnh 2 – 8 °C, không được để đóng băng. Thuốc nước dùng trong 10 ngày, nếu thừa phải bỏ đi.

Quá liều và xử trí

Chưa có kinh nghiệm về quá liều, triệu chứng quá liều có thể là buồn nôn và nôn. Phải ngừng thuốc ngay. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Thông tin quy chế

Osteltamivir có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Tamiflu.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học