Nevirapin: Nevicure, Nevirapine, Nevula, Viramune, thuốc kháng retrovirus

Nevirapin có tác dụng ức chế chọn lọc cao trên enzym phiên mã ngược của HIV 1, và không ức chế enzym của tế bào, bao gồm các polymerase alpha, beta, gamma hoặc delta của tế bào bình thường ở người

Tên chung quốc tế: Nevirapine

Loại thuốc: Thuốc ức chế enzym phiên mã ngược, kháng retrovirus không thuộc nhóm nucleosid.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 200 mg;

Hỗn dịch uống 10 mg/ml. Lọ 240 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Nevirapin là thuốc ức chế enzym phiên mã ngược của HIV-1, không thuộc nhóm nucleosid. Thuốc có tác dụng đặc hiệu với enzym phiên mã ngược của HIV-1, làm giảm sự phát triển của virus HIV-1, không cạnh tranh với các chất ức chế phiên mã ngược.

Thuốc không gắn được vào enzym phiên mã ngược của HIV-2 nên không có tác dụng trên HIV-2.

Cơ chế tác dụng của thuốc khác với các chất ức chế nucleosid là phải chuyển hóa trong tế bào thành các triphosphat có tác dụng cạnh tranh sự tổng hợp của virus. Nevirapin gắn trực tiếp vào enzym polymerase phiên mã ngược của HIV-1, ức chế tác dụng của DNA polymerase phụ thuộc RNA bằng cách làm rối loạn vị trí xúc tác của enzym này, do đó cản trở sự nhân lên của virus.

Bình thường, liên kết deoxynucleosid triphosphat với phức hợp mẫu – enzym phiên mã ngược gây thay đổi quá trình tạo thành enzym phiên mã ngược, sự thay đổi này theo phản ứng hóa học phụ thuộc vào ion magnesi. Khi nevirapin liên kết với phức hợp mẫu enzym phiên mã ngược, sự thay đổi xảy ra ở vị trí các nhóm carboxyl của acid aspartic trong enzym phiên mã ngược làm cho ion magnesi không tham gia theo đúng trình tự để phản ứng hóa học xảy ra đầy đủ và bị chậm lại, do vậy làm chậm quá trình xúc tác.

Nevirapin có tác dụng hiệp đồng với các nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zidovudin) hoặc với các thuốc ức chế protease (indinavir, saquinavir). Do vậy có thể kết hợp nevirapin với các thuốc kháng retrovirus khác trong điều trị, tuy nhiên cần cân nhắc trong một số trường hợp có thể xảy ra tương tác dược động học.

Đáp ứng điều trị phụ thuộc vào lượng RNA virus có trong huyết tương sau những tháng điều trị đầu tiên. Lượng tế bào CD4 không có ý nghĩa tiên đoán đáp ứng điều trị; bởi vậy, trị liệu cần căn cứ vào các yếu tố kết quả xét nghiệm RNA của HIV và CD4 cũng như tình trạng lâm sàng.

Nevirapin có tác dụng ức chế chọn lọc cao trên enzym phiên mã ngược của HIV-1, và không ức chế enzym của tế bào, bao gồm các polymerase alpha, beta, gamma hoặc delta của tế bào bình thường ở người, nên ít gây tác dụng độc lên tế bào.

Kháng thuốc: Thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm HIV-1, nhưng nếu chỉ dùng đơn độc và kéo dài sẽ nhanh chóng xuất hiện chủng đột biến của HIV kháng nevirapin. Đã thấy có hiện tượng kháng chéo giữa nevirapin và thuốc kháng virus nhóm ức chế enzym phiên mã ngược không phải nucleosid như delavirdin, efavirenz.

Dược động học

Nevirapin được dùng theo đường uống. Thuốc được hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng của thuốc đạt trên 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình là 2 microgam/ml đạt được khoảng 4 giờ sau khi uống liều 200 mg.

Khi dùng liều nhắc lại, nồng độ thuốc tăng lên và ở trạng thái cân bằng đạt được nồng độ đáy vào khoảng 4,5 microgam/ml. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt khoảng 45% nồng độ trong huyết tương.

Nevirapin ưa mỡ, không bị ion hóa ở pH sinh lý, phân bố khá rộng rãi trong cơ thể, liên kết với protein huyết tương khoảng 60%.

Nevirapin qua nhau thai và có cả trong sữa. Thuốc được chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu bởi hệ enzym cytochrom P450 (CYP).

Nevirapin cảm ứng các enzym CYP3A4 và CYP2B6 dẫn đến tự kích hoạt sự chuyển hóa thuốc. Sự tự kích hoạt của các enzym sau khi uống liều thường dùng trong 2 – 4 tuần làm tăng độ thanh thải 1,5 – 2 lần so với khi dùng liều đơn. Nhờ đó, nửa đời thải trừ của thuốc giảm từ 45 giờ (khi dùng đơn liều) xuống còn 25 đến 30 giờ (sau khi dùng đa liều). Thuốc thải trừ nhanh hơn ở trẻ nhỏ tuổi (cao nhất ở khoảng 2 tuổi), giảm dần ở giai đoạn sau; ở trẻ dưới 8 tuổi, tốc độ thải trừ khoảng gấp đôi ở người lớn, do vậy thời gian bán thải của thuốc ở trẻ thường ngắn hơn ở người lớn.

Nevirapin thải trừ chủ yếu theo nước tiểu dưới dạng phức hợp glucuronid của các chất chuyển hóa, phần còn lại thải trừ theo phân.

Chức năng thận suy giảm từ nhẹ đến nặng không gây thay đổi nhiều về dược động học của nevirapin. Chức năng gan suy giảm ảnh hưởng nhiều tới chuyển hóa của thuốc. Do vậy, chưa có dữ liệu về sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan mức độ vừa và nặng.

Chỉ định

Điều trị HIV/AIDS, nhiễm HIV-1 ở người lớn và trẻ em. Luôn phải kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng retrovirus khác, như nevirapin, zidovudin và lamivudin; hoặc nevirapin, stavudin và lamivudin.

Dự phòng truyền bệnh từ mẹ nhiễm HIV-1 sang con.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với nevirapin hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Suy gan mức độ vừa và nặng.

Người bệnh đã phải ngừng dùng nevirapin do bị phản ứng với thuốc (dị ứng nặng biểu hiện ở da có kèm theo các triệu chứng toàn thân, có triệu chứng bị viêm gan do nevirapin), người bệnh có suy gan nặng hoặc người bệnh có nồng độ ALAT hoặc ASAT cao trên 5 lần giá trị bình thường hoặc người bệnh có triệu chứng rối loạn chức năng gan với nồng độ enzym gan tăng trên 5 lần giá trị bình thường trong lần dùng nevirapin trước đó và các rối loạn chức năng này tái xuất hiện nhanh chóng khi dùng lại nevirapin.

Thận trọng

Phải hết sức thận trọng khi dùng nevirapin cho người bệnh suy gan nhẹ hoặc vừa; người bệnh suy thận.

Phụ nữ và người bệnh có số lượng tế bào CD4+ cao (nữ có CD4 > 250 tế bào/mm3 và nam > 400 tế bào/mm3) dễ bị nguy cơ gan nhiễm độc. Phải giám sát chức năng gan cách 2 tuần 1 lần trong 2 tháng đầu điều trị, kiểm tra lại vào tháng thứ 3 và sau đó cách 3 – 6 tháng 1 lần. Ngừng ngay nevirapin nếu thấy các triệu chứng bất thường vừa hoặc nặng ở gan.

Nevirapin không có tác dụng chống lây nhiễm virus HIV. Do vậy, người bệnh được điều trị bằng nevirapin vẫn phải áp dụng các biện pháp thích hợp để tránh lây nhiễm virus sang người khác (không cho máu, sử dụng bao cao su…). Trong 8 tuần đầu điều trị, phải theo dõi chặt các phản ứng nặng ở da. Nếu có, phải ngừng thuốc ngay.

Thời kỳ mang thai

Chưa có dữ liệu an toàn trên phụ nữ mang thai. Thuốc qua được nhau thai. Không dùng cho phụ nữ mang thai trong 3 tháng đầu thai kỳ. Dùng thuốc trong 3 tháng thứ hai và ba của thai kỳ, lợi ích có thể cao hơn nguy cơ.

Thời kỳ cho con bú

Thuốc được bài tiết vào sữa mẹ. Phụ nữ nhiễm HIV sau khi sinh con có thể dùng nevirapin. Phụ nữ nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây nhiễm sang con. Tuy nhiên, có thể cân nhắc cho con bú trong 6 tháng đầu sau khi sinh tùy vào sự cần thiết sữa mẹ của trẻ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất khi dùng nevirapin là nổi ban, buồn nôn, đau đầu mệt mỏi và thay đổi chức năng gan. Một số phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xảy ra ở gan như viêm gan, suy gan, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử da, phản ứng mẫn cảm. Đặc biệt phản ứng nổi ban rất điển hình và xảy ra khi bắt đầu điều trị.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, buồn ngủ, nhức đầu.

Da: Phát ban (thường xuất hiện trong 5 tuần đầu dùng thuốc), ngứa.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Phản ứng quá mẫn: Ngứa kèm theo sốt, đau khớp, đau cơ, sưng hạch.

Huyết học: Tăng bạch cầu ưa acid, giảm bạch cầu hạt.

Thận: Rối loạn chức năng thận.

Tiêu hoá: Tiêu chảy.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Phản vệ có thể nguy hiểm tới tính mạng: Phù mạch, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử nhiễm độc da, hội chứng Lyell.

Nhiễm độc gan nặng: Viêm gan, hoại tử gan (thường xảy ra ở bệnh nhân nữ).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phải tuân thủ theo chỉ định và hướng dẫn của thầy thuốc về chế độ liều và thời gian dùng thuốc, nhất là trong 14 ngày đầu điều trị.

Điều trị các phẳn ứng bất lợi theo triệu chứng nếu cần.

Xem thêm mục Liều lượng và cách dùng và Thận trọng.

Liều lượng

Điều trị với nevirapin cần phải bắt đầu với liều thấp trong ít nhất 14 ngày để giảm tần suất phản ứng nổi ban da. Nếu phản ứng xảy ra nhẹ đến vừa và không có các triệu chứng toàn thân trong giai đoạn đầu, chưa được tăng liều cho đến khi hết nổi ban da. Thời gian dùng mức liều thấp không nên quá 28 ngày. Nếu các phản ứng nổi ban không hết trong vòng 28 ngày, ngừng thuốc và tìm phác đồ điều trị khác thay thế. Nếu các dấu hiệu và triệu chứng phản ứng trên da hoặc mẫn cảm nặng, như nổi ban nặng có kèm theo sốt, mệt mỏi, đau cơ, khớp, loét miệng, phù mặt … xảy ra bất kỳ lúc nào trong khi điều trị với nevirapin đều phải ngừng thuốc ngay và không dùng lại.

Cách dùng

Thuốc được dùng dưới dạng uống. Uống thuốc với nhiều nước và không phụ thuộc vào bữa ăn.

Phải dùng thuốc liên tục và uống thuốc đúng giờ, nếu quên uống thuốc đúng giờ thì uống ngay khi nhớ lại. Nếu đã sát với giờ uống lần sau thì bỏ qua liều bị quên. Không uống chập hai liều một lúc.

Nếu ngừng thuốc trên 7 ngày thì khi dùng lại phải uống liều thấp như khi bắt đầu điều trị. Tham khảo về các phác đồ điều trị trong chuyên luận Sử dụng hợp lý thuốc kháng HIV cho người bệnh HIV/AIDS.

Liều dùng

Người lớn:

200 mg, ngày một lần trong 14 ngày đầu tiên; sau đó tăng lên 200 mg ngày hai lần nếu không bị phát ban và các chỉ số xét nghiệm gan bình thường.

Trẻ em:

Trẻ nhỏ trên 15 ngày tuổi: Liều khởi đầu là 150 mg/m2, một lần mỗi ngày trong 14 ngày; sau đó (nếu không bị phát ban) liều 150 mg/m2/lần, ngày uống 2 lần. Với trẻ trên 8 tuổi, sau 14 ngày đầu, có thể tăng đến mức liều cao hơn là 200 mg/m2, hai lần mỗi ngày nếu cần.

Tổng liều cho trẻ mỗi ngày không quá 400 mg.

Phòng lây nhiễm từ mẹ sang con: Cho bà mẹ uống 1 liều duy nhất 200 mg nevirapin trước khi chuyển dạ hoặc uống 4 giờ trước khi mổ lấy thai (trường hợp khi sắp sinh mới phát hiện bà mẹ nhiễm HIV); Phối hợp với 2 thuốc kháng retrovirus khác (zidovudin và lamivudin) để điều trị cho bà mẹ từ tuần thứ 36 trở đi đến khi chuyển dạ (nếu bà mẹ trước khi có thai đã bị nhiễm HIV). Cho trẻ sơ sinh 2 mg/kg uống 1 liều duy nhất trong vòng 72 giờ sau khi sinh.

Liều cho người suy gan, thận: Thuốc được chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≥ 20 ml/phút. Tuy nhiên, do thẩm tách máu có thể loại nevirapin, nên xem xét bổ sung một liều 200 mg sau mỗi lần thẩm tách.

Nevirapin chống chỉ định cho bệnh nhân suy gan mức độ vừa và nặng, liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ chưa được xác định rõ.

Tương tác thuốc

Với các thuốc chuyển hóa bởi hệ enzym microsom ở gan: Nevirapin bị chuyển hóa bởi hệ men microsom ở gan, tương tác có thể xảy ra khi dùng đồng thời với các thuốc cảm ứng hoặc chịu ảnh hưởng bởi hệ men này. Nồng độ nevirapin có thể bị giảm nếu dùng đồng thời với các thuốc cảm ứng các enzym microsom (như rifabutin, rifampicin), hoặc tăng lên khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế hệ các enzym này (cimetidin, các macrolid).

Không nên dùng đồng thời với thuốc chống lao rifampicin, nồng độ nevirapin có thể bị giảm tới trên 50%. Hơn nữa, việc điều trị bệnh nhân đồng nhiễm hoặc phòng nhiễm trực khuẩn lao cho người nhiễm HIV rất phức tạp, nên cần cân nhắc và thận trọng.

Bên cạnh đó, nevirapin cũng là một chất cảm ứng CYP3A4 và CYP2B6, nên có thể ảnh hưởng tới dược động học, gây giảm nồng độ của các thuốc bị chuyển hóa bởi các isoenzym này như các chất ức chế protease của HIV (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir), nên cần theo dõi cẩn thận khi dùng đồng thời.

Với các thuốc kháng khuẩn:

Thận trọng khi sử dụng đồng thời nevirapin với các thuốc chống nấm (fluconazol, itraconazol, ketoconazol…). Cần theo dõi cẩn thận về các phản ứng bất lợi liên quan tới nevirapin, đặc biệt độc tính với gan. Fluconazol có thể gây tăng nồng độ nevirapin (100%).

Không nên dùng đồng thời nevirapin với ketoconazol do nồng độ và hiệu quả của thuốc chống nấm bị giảm.

Nevirapin làm giảm nồng độ thuốc kháng sinh macrolid (clarithromycin) nên làm giảm hiệu quả kháng khuẩn. Cần theo dõi hiệu quả điều trị và có thể phải thay thế thuốc kháng sinh.

Với các thuốc kháng virus: Dùng đồng thời nevirapin với các thuốc ức chế phiên mã ngược không thuộc nhóm nucleosid (etravirin, efavirenz) thường gây giảm nồng độ của các thuốc này, nên được khuyên là không dùng đồng thời.

Nghiên cứu in vitro cho thấy nevirapin có tác dụng chống virus hiệp đồng với các chất ức chế phiên mã ngược nhóm nucleosid, không gây ảnh hưởng tới dược động học của didanosin, stavudin, nhưng có thể làm giảm nồng độ của zidovudin tới 30% khi dùng đồng thời.

Với các thuốc chống ung thư:

Cần thận trọng và theo dõi lâm sàng chặt chẽ khi dùng đồng thời nevirapin với các thuốc chống ung thư như cyclophosphamid vì có thể gây giảm nồng độ của thuốc này.

Với các thuốc tim mạch:

Cần thận trọng và theo dõi lâm sàng chặt chẽ khi dùng đồng thời nevirapin với các thuốc tim mạch, vì có thể gây giảm nồng độ các thuốc chống loạn nhịp (amiodaron, disopyramid, lidocain) hoặc các thuốc chẹn kênh calci (diltiazem, nifedipin, verapamil).

Với các thuốc hệ thần kinh trung ương:

Nevirapin làm giảm nồng độ methadon. Cần theo dõi cẩn thận về các triệu chứng nghiện khi bắt đầu dùng nevirapin cho những người đã dùng methadon dài ngày. Có thể phải điều chỉnh liều methadon cho những trường hợp này và theo dõi lâm sàng khi ngừng nevirapin.

Nevirapin làm giảm nồng độ của các thuốc chống co giật, nên theo dõi lâm sàng khi dùng thuốc đồng thời.

Với một số thuốc khác:

Nevirapin làm giảm nồng độ thuốc tránh thai có chứa estrogen dạng uống. Nên chọn biện pháp tránh thai khác cho phụ nữ khi dùng nevirapin.

Prednison làm tăng tỷ lệ bị phát ban trong 6 tuần đầu dùng nevirapin. Không nên dùng đồng thời hai thuốc này.

Nevirapin có thể gây tăng nồng độ warfarin khi dùng đồng thời, nên thận trọng và theo dõi nồng độ thuốc.

Một số chế phẩm từ cây Nọc sởi châu Âu (Hypericum perforatum), có tên gọi St. John‘s wort có thể gây giảm nồng độ nevirapin xuống dưới mức có tác dụng và làm virus tăng kháng thuốc, có thể do hoạt chất trong cây cảm ứng một số isoenzym CYP. Không nên kết hợp các chế phẩm này với nevirapin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, để ở nhiệt độ phòng 15 – 30 độ C.

Không cần bảo quản thuốc nước trong tủ lạnh.

Bảo quản nơi khô ráo, tránh ẩm ướt. Tránh ánh sáng trực tiếp.

Quá liều và xử trí

Đã có thông báo một số trường hợp quá liều, khi dùng liều từ 800 – 1800 mg/ngày trong vòng 15 ngày. Một số triệu chứng đã quan sát thấy như phù, nổi ban da, sưng mặt; sưng bắp chân, ngón chân; suy nhược, sốt, nhức đầu, mất ngủ, buồn nôn, nôn, chóng mặt, sút cân.

Không có thuốc đặc trị quá liều, chủ yếu là điều trị triệu chứng. Tuy nhiên, các triệu chứng trên sẽ giảm dần rồi mất khi ngừng thuốc.

Thẩm tách máu có khả năng loại thuốc ra khỏi cơ thể.

Tên thương mại

Nevicure; Nevirapine; Nevula 200; Viramune.