Nelfinavir mesilat: Viracept, thuốc kháng retrovirus, ức chế protease của HIV

Nelfinavir được sử dụng kết hợp với nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược để điều trị nhiễm HIV do có tác dụng cộng hoặc hiệp đồng mà không làm tăng độc tính tế bào

Tên chung quốc tế: Nelfinavir mesilate.

Loại thuốc: Thuốc kháng retrovirus; thuốc ức chế protease của HIV.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 250 mg; 625 mg.

Thuốc bột để pha hỗn dịch uống: 50 mg/g (có thìa đong 50 mg kèm theo).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Nelfinavir là thuốc tổng hợp có tác dụng ức chế protease của HIV-1 và HIV-2. Protease HIV đóng vai trò thiết yếu trong chu trình sao chép virus và tạo thành các virus lây nhiễm. Trong khi sao chép, protease HIV phân cắt các sản phẩm polypeptid của virus để tạo thành các protein cấu trúc của nhân virion. Bằng cách ngăn cản tạo thành protein và các enzym thiết yếu đó, nelfinavir ngăn chặn sự trưởng thành của virus và tạo ra các virion không hoạt động, không lây nhiễm. Nelfinavir có tác dụng lên các tế bào bị lây nhiễm cấp và cả các tế bào bị nhiễm mạn như monocyt, đại thực bào mà các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược như abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zidovudin thường không có tác dụng. Nelfinavir không có tác dụng lên các giai đoạn đầu của chu trình sao chép HIV. Tuy vậy, thuốc ngăn chặn HIV lây nhiễm và hạn chế sự lan truyền virus.

Nelfinavir và các thuốc ức chế protease HIV khác tác động lên một giai đoạn khác của chu trình sao chép HIV so với các thuốc nucleosid hoặc không nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược.

Nelfinavir được sử dụng kết hợp với nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược để điều trị nhiễm HIV do có tác dụng cộng (didanosin, stavudin) hoặc hiệp đồng (abacavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovir, disoproxil fumarat, zidovudin) mà không làm tăng độc tính tế bào. Nelfinavir cũng có tác dụng hiệp đồng với thuốc không nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược (delavirdin, efavirenz, nevirapin). Nelfinavir phối hợp với các thuốc khác ức chế protease (amprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir) cho kết quả khác, từ đối kháng đến hợp đồng.

Kháng thuốc xảy ra rất nhanh nếu chỉ dùng nelfinavir một mình.

Các chủng HIV kháng nelfinavir có đột biến ở codon D30N làm giảm nhạy cảm thuốc tới 7 lần. Bởi vậy bao giờ cũng phải kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Ribavirin không đối kháng tác dụng kháng HIV của nelfinavir.

Cơ chế kháng nelfinavir của HIV khác cơ chế kháng các thuốc ức chế protease HIV khác. Kháng chéo với các thuốc kháng virus khác: Ít có khả năng có kháng chéo giữa nelfinavir và các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược vì cơ chế tác dụng khác nhau. In vitro, các phân lập virus HIV kháng với các thuốc tương tự nucleosid và các thuốc ức chế enzym phiên mã ngược vẫn nhạy cảm với nelfinavir. Nguy cơ kháng chéo giữa nelfinavir và các thuốc ức chế protease cũng đã được nghiên cứu và chưa thấy có kháng chéo: Virus kháng nelfinavir vẫn nhạy cảm với các thuốc ức chế protease khác và ngược lại.

Dược động học

Nelfinavir được hấp thu ở ống tiêu hóa. Hấp thu tăng 2 – 5 lần nếu uống thuốc cùng với thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương khi uống liều 500 – 700 mg nelfinavir lúc no đạt trong vòng 2 – 4 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở giai đoạn ổn định là 3 – 4 microgam/ml với liều 750 mg, 3 lần/ngày, sau 28 ngày. Thể tích phân bố là 2 – 7 lít/kg chứng tỏ thuốc ngấm nhiều tới các mô. Thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương (trên 98%). Nelfinavir được các isoenzym của cytochrom P450 (trong đó có CYP3A, CYP2C19/C9 và CYP2D6) oxy hoá. In vitro, chất chuyển hóa chính có tác dụng kháng virus bằng tác dụng của nelfinavir. Nồng độ chất này trong huyết tương chiếm khoảng 25% nồng độ nelfinavir toàn phần gắn với protein. Sinh khả dụng ở người lớn là 20 – 80% (viên 250 và viên 625 mg có tương đương sinh học như nhau ở người có HIV).

Nửa đời của thuốc trong huyết tương là 3,5 – 5 giờ. Tốc độ thanh thải thuốc ở trẻ 2 – 13 tuổi nhanh gấp 2 – 3 lần ở người lớn. Đối với người cao tuổi, hiện nay chưa có số liệu. Đối với người suy gan, diện tích dưới đường cong (AUC) tăng từ 49 – 69% so với người bình thường. Nelfinavir được đào thải chủ yếu theo phân (98 – 99%), 78% dưới dạng các chất chuyển hóa, 22% dưới dạng không thay đổi. Chỉ có khoảng 1 – 2% được đào thải theo nước tiểu chủ yếu dưới dạng không đổi.

Chỉ định

Điều trị nhiễm HIV (phối hợp với các thuốc tương tự nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược khác).

Phòng ngừa nhiễm HIV sau phơi nhiễm nghề nghiệp.

Phòng ngừa nhiễm HIV sau phơi nhiễm không do nghề nghiệp.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với nelfinavir hoặc với một thành phần của thuốc.

Suy gan nặng.

Phụ nữ đang cho con bú.

Thận trọng

Không dùng nelfinavir một mình mà phải kết hợp với thuốc chống virus khác.

Nelfinavir có thể làm bệnh đái tháo đường xuất hiện hoặc làm bệnh nặng lên. Trước khi điều trị cần phải theo dõi glucose huyết. Nếu đã có đái tháo đường, cần theo dõi biến chứng nhiễm acid – ceton.

Cần thận trọng dùng nelfinavir ở người bệnh bị bệnh ưa chảy máu A và B vì có thể làm tăng chảy máu.

Nelfinavir dạng bột có chứa phenylalanin nên không được dùng cho người bệnh mắc phenylceton niệu.

Phải rất thận trọng khi dùng nelfinavir đồng thời với các thuốc cũng được chuyển hóa nhờ enzym CYP3A vì ức chế cạnh tranh giữa các thuốc này có thể dẫn đến các tai biến nguy hiểm đến tính mạng (loạn nhịp tim, ngủ kéo dài, ức chế hô hấp…). Xem phần Tương tác thuốc.

Nelfinavir không có tác dụng chống lây nhiễm virus HIV từ người sang người. Bởi vậy người bệnh được điều trị bằng nelfinavir vẫn phải áp dụng các biện pháp thích hợp để tránh lây nhiễm virus sang người khác (không cho máu, dùng bao cao su…).

Thời kỳ mang thai

Chưa có số liệu đầy đủ về ảnh hưởng của thuốc trên phụ nữ mang thai. Phụ nữ có HIV khi mang thai vẫn phải tiếp tục dùng thuốc kháng retrovirus (trừ efavirenz); do đó không được ngừng dùng thuốc kháng protease (trong đó có nelfinavir) vì lợi ích cho mẹ lớn hơn nguy cơ còn chưa rõ cho thai. Để tránh sự lây truyền từ mẹ sang con, nên dùng thêm zidovudin trong thời kỳ mang thai, không kể đang theo phác đồ điều trị nào.

Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ thuốc có vào được sữa mẹ ở người không. Phụ nữ có HIV không nên cho con bú để phòng lây nhiễm từ mẹ sang con theo đường sữa mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Mệt mỏi, sốt, nhức đầu, khó chịu, đau lưng, phản ứng dị ứng, rối loạn phân bố mỡ.

Tiêu hoá: Ỉa chảy, đau bụng, trướng bụng, buồn nôn, chán ăn, loét miệng.

Da: Nổi mẩn, ngứa.

Cơ – xương: Đau khớp, viêm khớp, chuột rút, đau cơ, yếu cơ.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Sốt, đau, hội chứng giả cúm, hội chứng phục hồi miễn dịch.

Tiêu hoá: Chảy máu dạ dày – ruột.

Hô hấp: Khó thở, co thắt phế quản, viêm xoang, viêm mũi họng.

Thần kinh: Lo âu, rối loạn giấc ngủ, rối loạn tính dục, hoạt động quá mức, loạn cảm.

Da: Viêm da, viêm nang lông.

Rối loạn hóa sinh: Tăng phosphatase kiềm, amylase, creatin phosphokinase, lactic dehydrogenase, SGOT, SGPT, gama glutamyl transpeptidase, lipid huyết, uric huyết; glucose huyết, LDH tăng.

Tiết niệu – sinh dục: Sỏi thận, rối loạn tính dục, protein niệu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Phù, nhiều mồ hôi, vàng da, phản ứng dị ứng (co thắt phế quản, phù, sốt cao).

Tiêu hoá: Viêm tuỵ, viêm gan.

Thần kinh – tâm thần: Co giật, rối loạn cảm xúc, đau nửa đầu, trầm cảm, ý tưởng tự sát.

Tim mạch: Thời gian QT kéo dài, loạn nhịp thất kịch phát.

Mắt: Viêm mống mắt, rối loạn thị giác.

Tiết niệu: Sỏi thận.

Cơ – xương: Nhược cơ, bệnh cơ vân.

Huyết học: Thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Chuyển hoá: Bilirubin huyết tăng, nhiễm acid chuyển hoá, mất nước, làm bệnh đái tháo đường tăng lên hoặc xuất hiện đái tháo đường, làm tăng glucose huyết, gây kháng insulin, cholesterol tăng, triglycerid tăng, rối loạn phân bố mỡ (tích mỡ ở thân và cổ, tiêu mỡ ở tứ chi).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi dùng với liều điều trị được khuyến cáo, nelfinavir thường có ADR nhẹ, chủ yếu là ỉa chảy. Ỉa chảy thường hết sau 1 – 2 tuần dùng thuốc. Có thể dùng thuốc chống ỉa chảy. Uống calci carbonat 500 – 1 000 mg, ngày 1 – 2 lần có thể làm giảm ỉa chảy. Theo dõi glucose huyết và lipid huyết.

Ngừng thuốc nếu bị tác dụng phụ nặng. Nếu bị hội chứng StevensJohnson phải hồi sức tăng cường và có thể phải dùng corticosteroid và truyền globulin miễn dịch. Nếu có giảm bạch cầu trung tính do nhiễm khuẩn thì dùng yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Nelfinavir được dùng theo đường uống. Uống thuốc lúc no hoặc sau bữa ăn nhẹ.

Thuốc bột: Mỗi lọ thuốc dạng bột thìa đong kèm theo để đong 50 mg thuốc. Khi đong thuốc, gạt ngang miệng thìa đong thuốc để gạt lượng bột thừa trên thìa. Không pha thuốc dạng bột với nước hoa quả (cam, chanh, táo…) hoặc nước uống có vị chua, mứt trái cây vì làm cho thuốc có vị rất đắng. Có thể trộn thuốc bột với một ít nước, sữa, sữa mẹ, sữa đậu nành, chất bổ sung dinh dưỡng. Thuốc đã pha trộn phải được uống trong vòng 6 giờ sau khi pha và phải uống hết. Không được pha trực tiếp vào lọ đựng thuốc.

Viên nén bao phim: Nuốt viên thuốc cùng với nước. Nếu nuốt khó thì có thể bẻ hoặc nghiền viên thuốc rồi trộn vào thức ăn (cháo) hoặc hòa vào sữa rồi ăn/uống cho hết trong vòng 6 giờ.

Nếu kết hợp nelfinavir (uống lúc no) với didanosin (uống lúc đói) thì cần uống nelfinavir ít nhất là 1 giờ sau khi uống didanosin hoặc ít nhất 2 giờ trước khi uống didanosin.

Nếu quên uống thuốc đúng giờ: Phải uống ngay khi nhớ. Nếu đã sát với giờ uống bình thường thì bỏ qua liều bị quên. Không uống bù 2 liều một lần.

Liều lượng

Thuốc uống là nelfinavir mesilat nhưng liều được biểu thị bằng nelfinavir base. 292 mg nelfinavir mesilat tương đương với 250 mg nelfinavir base.

Điều trị nhiễm HIV:

Người lớn và trẻ em trên 13 tuổi: Uống 1 250 mg/lần (5 viên 250 mg hoặc 2 viên 625 mg), ngày 2 lần hoặc 750 mg/lần (3 viên 250 mg), ngày 3 lần. Nếu người bệnh không uống được thuốc viên thì dùng dạng thuốc bột: 1 250 mg/lần (5 thìa đong 5 g bột), ngày 2 lần hoặc 750 mg/lần (3 thìa đong 50 g bột), ngày 3 lần. Thìa đong được gạt ngang miệng thìa để gạt bỏ lượng thuốc thừa.

Trẻ em từ 2 – 13 tuổi: Liều ban đầu là 25 – 35 mg/kg /lần, ngày 3 lần (tối đa 1,25 g x 2 lần/ngày) hoặc 45 – 55 mg/kg/lần, ngày 2 lần (tối đa là 2,5 g/ngày).

Liều thuốc viên cho trẻ trên 2 tuổi như sau:

Cân nặng (kg)	Số viên nén 250 mg, ngày 2 lần (45 – 55 mg/kg, ngày 2 lần)	Số viên nén 250 mg, ngày 3 lần (25 – 35 mg/kg, ngày 3 lần)
10 – 12	2	1
13 – 18	3	2
19 – 20	4	2
≥ 21	4-5	3

Nếu trẻ không uống được thuốc viên thì cho uống dạng thuốc bột, mỗi ngày uống 3 lần như sau:

Liều thuốc bột cho trẻ trên 2 tuổi như sau:

	45 – 55 mg/kg, ngày 2 lần		25 – 35 mg/kg, ngày 3 lần
Cân nặng (kg)	Số thìa đong (50 mg/thìa)	Số thìa cà phê* (200 mg/ thìa)	Số thìa đong (50 mg/thìa)	Số thìa cà phê* (200 mg/ thìa)
9 – < 10,5	10	2 ½	6	1 ½
10,5 – < 12	11	2 ½	7	1 ¾
12 – < 14	13	3 ¼	8	2
14 – < 16	15	3 ¾	9	2 ¼
16 – < 18	Dùng thuốc viên	Dùng thuốc viên	10	2 ½
18 < 23	Dùng thuốc viên	Dùng thuốc viên	12	3
≥ 23	Dùng thuốc viên	Dùng thuốc viên	15	3 ¾

* Mỗi thìa cà phê đong được 200 mg thuốc, tương đương với 4 thìa đong được cung cấp cùng với lọ thuốc bột.

Phòng nhiễm HIV sau khi bị phơi nhiễm nghề nghiệp: 1,25 g, ngày 2 lần kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Thường nelfinavir được kết hợp với 2 nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược. Cần uống thuốc sớm nhất sau khi bị phơi nhiễm (trong vòng vài giờ) và dùng thuốc liên tục trong 4 tuần nếu dung nạp tốt.

Phòng phơi nhiễm HIV sau phơi nhiễm không do nghề nghiệp:

Liều ở người lớn là 1,25 g, ngày 2 lần hoặc 750 mg, ngày 3 lần; kết hợp với ít nhất 2 thuốc kháng retrovirus khác. Cần uống thuốc sớm nhất sau khi bị phơi nhiễm (trong vòng 72 giờ) và dùng thuốc liên tục trong 28 ngày.

Liều trong suy thận và suy gan: Các chuyên gia thấy không cần phải chỉnh liều cho người bị suy thận và suy gan nhẹ; đồng thời khuyến cáo không nên dùng nelfinavir cho người bị suy gan vừa hoặc suy gan nặng.

Tương tác thuốc

Nelfinavir làm giảm đáng kể tác dụng của các thuốc tránh thai uống. Phụ nữ đang dùng nelfinavir nên lựa chọn biện pháp tránh thai có hiệu quả khác, không nên dùng thuốc tránh thai uống.

Các thuốc chống co giật như carbamazepin, phenobarbital, phenytoin làm giảm nồng độ nelfinavir trong máu. Cần tăng liều nelfinavir khi đồng thời dùng các thuốc này.

Không kết hợp nelfinavir với các thuốc chống loạn nhịp tim như amiodaron, quinidin vì có thể gây tai biến nguy hiểm đến tính mạng do gây loạn nhịp nặng.

Không kết hợp nelfinavir với các thuốc là dẫn xuất nấm cựa gà (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin) vì có thể gây tai biến nguy hiểm như ngộ độc cấp ergotamin (co thắt mạch ngoại vi, thiếu máu đầu chi và các mô).

Không kết hợp nelfinavir với rifampicin: Rifampicin làm giảm mạnh diện tích dưới đường cong của nelfinavir (giảm tới 80%).

Không kết hợp nelfinavir với chế phẩm có Cỏ ban (cỏ St John – Hypericum perforatum) vì làm giảm nồng độ nelfinavir trong huyết tương.

Không kết hợp nelfinavir với lovastatin và simvastatin vì có thể gây tai biến nặng như bệnh về cơ, thậm chí có thể gây tiêu cơ. Nếu có chỉ định dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase thì nên chọn pravastatin hoặc fluvastatin.

Không kết hợp nelfinavir với thuốc an thần pimozid vì có thể gây loạn nhịp tim.

Không kết hợp nelfinavir với midazolam, triazolam vì có thể gây ngủ hoặc ức chế hô hấp.

Nelfinavir làm giảm nồng độ phenytoin trong máu. Cần điều chỉnh liều phenytoin khi kết hợp với nelfinavir.

Nelfinavir làm giảm nồng độ methadon trong máu. Indinavir, ritonavir, saquinavir làm tăng nồng độ nelfinavir trong máu.

Delavirdin làm tăng nồng độ nelfinavir gấp hai lần, nelfinavir làm giảm nồng độ delavirdin tới 40%.

Nevirapin làm giảm nồng độ nelfinavir trong máu.

Kết hợp nelfinavir và rifabutin làm nồng độ rifabutin tăng. Vì vậy nên chia đôi liều rifabutin khi có kết hợp này.

Không kết hợp nelfinavir và omeprazol vì omeprazol làm giảm nồng độ của nelfinavir.

Không dùng đồng thời nelfinavir với salmeterol (dùng theo đường hít) vì nelfinavir làm tăng nồng độ salmeterol.

Nelfinavir làm tăng nồng độ sildenafil, gây hạ huyết áp, rối loạn thị giác, cường dương; không dùng sildenafil quá 25 mg trong 48 giờ.

Nelfinavir làm tăng nồng độ hoặc tác dụng của warfarin.

Không dùng đồng thời nelfinavir và colchicin cho bệnh nhân bị suy gan, suy thận.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc trong lọ kín, ở nhiệt độ 15 – 30 độ C.

Thuốc bột đã pha thành hỗn dịch có thể được bảo quản trong tủ lạnh trong 6 giờ.

Quá liều và xử trí

Chưa có dữ liệu về quá liều ở người. Không có thuốc đặc trị quá liều.

Nếu mới uống quá liều: Gây nôn, rửa dạ dày, cho uống than hoạt.

Các dấu hiệu được cho là giống các dấu hiệu của tác dụng phụ nặng.

Điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ.

Chú ý trợ giúp về tâm lý nếu người bệnh cố tình uống thuốc quá liều.

Có thể loại bỏ nelfinavir bằng thẩm phân máu nhưng thẩm phân phúc mạc không có tác dụng. Tuy nhiên không thể dùng để loại bỏ thuốc khỏi cơ thể được. Cần liên hệ với trung tâm chống độc để có thông tin mới nhất về ngộ độc nelfinavir.

Tên thương mại

Viracept.