Morphin sulfat: Morphin, Opiphine, Osaphine, thuốc giảm đau gây nghiện, opioid

Morphin là alcaloid chính của thuốc phiện, được sử dụng làm thuốc giảm đau, Morphin tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và trên cơ trơn

Tên chung quốc tế: Morphine sulfate.

Loại thuốc: Thuốc giảm đau gây nghiện, opioid.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc uống (morphin sulfat)

Viên nang giải phóng chậm chứa chuỗi hạt: 30 mg (27 mg giải phóng chậm và 3 mg giải phóng tức thời)/24 giờ; 60 mg (54 mg giải phóng chậm và 6 mg giải phóng tức thời)/24 giờ; 90 mg (81 mg giải phóng chậm và 9 mg giải phóng tức thời)/24 giờ; 120 mg (108 mg giải phóng chậm và 12 mg giải phóng tức thời)/24 giờ.

Viên nang giải phóng chậm chứa vi cầu (pellet): 20 mg/24 giờ; 30 mg/24 giờ; 50 mg/24 giờ; 60 mg/24 giờ; 80 mg/24 giờ; 100 mg/24 giờ; 200 mg/24 giờ.

Viên nén: 15 mg; 30 mg.

Dung dịch: 10 mg/5 ml; 20 mg/5 ml; 100 mg/5 ml.

Viên nén giải phóng chậm: 15 mg/12 giờ; 30 mg/12 giờ; 60 mg/12 giờ; 100 mg/12 giờ.

Viên nén bao phim giải phóng chậm: 30 mg/12 giờ; 60 mg/12 giờ; 100 mg/12 giờ; 200 mg/12 giờ.

Viên nén hòa tan: 10 mg; 15 mg; 30 mg.

Thuốc tiêm (morphin sulfat)

Thuốc tiêm bắp thịt, tĩnh mạch, dưới da: 0,5 mg/ml; 1 mg/ml; 2 mg/ml; 4 mg/ml; 5 mg/ml; 8 mg/ml; 10 mg/ml; 15 mg/ml.

Dung dịch (không có chất bảo quản) để tiêm ngoài màng cứng, tiêm dưới khoang màng nhện hoặc tiêm tĩnh mạch: 0,5 mg/ml; 1 mg/ml.

Dung dịch (không có chất bảo quản) để tiêm ngoài màng cứng, tiêm dưới khoang màng nhện chỉ dùng qua bộ vi truyền liên tục: 10 mg/ml; 25 mg/ml.

Dung dịch để truyền tĩnh mạch qua bộ truyền được kiểm soát phù hợp với bệnh nhân: 1 mg/ml; 5 mg/ml.

Dung dịch truyền tĩnh mạch: 25 mg/ml.

Dung dịch để pha truyền tĩnh mạch: 25 mg/ml; 50 mg/ml

Thuốc đạn: 5 mg; 10 mg; 20 mg; 30 mg.

Dung dịch treo: Dạng liposom giải phóng chậm (không có chất bảo quản) để tiêm ngoài màng cứng: 10 mg/ml; 15 mg/ml; 20 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Morphin là alcaloid chính của thuốc phiện, được sử dụng làm thuốc giảm đau. Morphin tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và trên cơ trơn qua thụ thể m (muy) ở sừng sau tủy sống và ở liều cao có thể qua các thụ thể d (delta) và k (kappa). Tác dụng của morphin rất đa dạng. Tuy tác dụng chủ yếu là ức chế hệ thần kinh trung ương, morphin cũng có một số tác dụng kích thích như gây buồn nôn, nôn và co đồng tử.

Morphin làm tăng trương lực cơ trơn, nhất là cơ thắt vòng của ống tiêu hóa và đường mật nên không thích hợp trong đau đường mật và tiết niệu. Tác dụng của morphin trên hệ thần kinh trung ương còn biểu hiện ở ức chế hô hấp mạnh, gây ra các triệu chứng tâm thần, làm giải phóng hormon chống bài niệu.

Morphin có thể gây nghiện cả về thể chất và về tâm lý và do đó phải thận trọng khi dùng. Morphin cũng có thể gây hiện tượng quen thuốc.

Tác dụng giảm đau của morphin là do làm thay đổi cảm nhận đau và một phần do làm tăng ngưỡng đau. Hoạt tính giảm đau qua nhiều trung gian là do tác dụng khác nhau trên hệ thần kinh trung ương. Tiêm 10 mg morphin làm giảm đau tốt ở 2/3 trường hợp. Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 10 – 20 phút và phân bố nhanh vào các cơ quan ngoại vi. Sau khi uống, tác dụng giảm đau tối đa đạt được sau 1 – 2 giờ và kéo dài 4 – 5 giờ. Ở người bệnh trên 40 tuổi, tác dụng giảm đau của morphin tăng lên.

Morphin ức chế hô hấp là do ức chế tác dụng kích thích của khí carbonic (CO2) trên trung tâm hô hấp ở hành não. Ở người bệnh hô hấp bình thường, liều điều trị dưới 10 mg morphin ít tác dụng đến hô hấp. Tuy nhiên, cũng liều đó có thể gây suy hô hấp ở người suy giảm chức năng hô hấp như bị bệnh phổi hoặc dùng các thuốc khác có ảnh hưởng đến hô hấp. Cần nhớ rằng, sau khi bị viêm não, tác dụng của morphin thường tăng. Tuy gây ức chế hô hấp mạnh, morphin vẫn được chỉ định để điều trị khó thở do suy thất trái.

Trong số các tác dụng của morphin trên tâm thần, tác dụng rõ nhất là gây sảng khoái, nhưng cũng có người bệnh trở thành trầm cảm hoặc ngủ gà, mất tập trung và giảm trí nhớ.

Morphin có thể trực tiếp gây giải phóng histamin, do đó làm giãn mạch ngoại vi đột ngột, như ở da, thậm chí gây co thắt phế quản.

Tác dụng trên tim mạch thường rất yếu, nhưng đôi khi, ở một số người bệnh, có thể xảy ra hạ huyết áp rất rõ.

Morphin gây nghiện rất nghiêm trọng. Nghiện có thể phát sinh ngay sau 1 tuần tiêm lặp lại liều điều trị. Sự quen thuốc cũng phát triển, người bệnh đau nhiều, cần điều trị lâu dài, thường cần liều tăng dần mới khống chế được đau.

Morphin tiêm ngoài màng cứng là phương pháp giảm đau có tác dụng kéo dài, thường tiêm ngoài màng cứng ở vùng thắt lưng hoặc vùng ngực. So với tiêm bình thường, tiêm ngoài màng cứng cho tác dụng giảm đau có hiệu quả hơn, thời gian tác dụng kéo dài hơn nếu là đau vùng ngực, vùng bụng và các chi dưới.

Morphin loại tiêm ngoài màng cứng không được có chất bảo quản.

Morphin tiêm ngoài màng cứng chủ yếu có tác dụng trực tiếp trên thụ thể opiat ở tủy sống và ức chế chọn lọc sự lan truyền xung động đau tới hệ thần kinh trung ương. Giảm đau chỉ tác động trên một đoạn tủy, không có tác dụng chẹn vận động, cảm giác hoặc giao cảm.

Thời gian tiềm tàng để đạt tới giảm đau khoảng 10 phút, và thời gian tác dụng đầy đủ khoảng 45 – 60 phút sau khi tiêm. Thời gian tác dụng trung bình sau khi tiêm ngoài màng cứng 4 mg morphin là khoảng 10 – 12 giờ nếu là đau sau phẫu thuật. Tác dụng điều trị cũng như thời gian giảm đau khác nhau tùy theo phương pháp phẫu thuật. Nếu là điều trị đau do ung thư, tác dụng giảm đau của 4 mg có thể kém hơn và thời gian tác dụng cũng ngắn hơn.

Tác dụng ức chế hô hấp của morphin khi tiêm ngoài màng cứng chủ yếu do sự chuyển vận trong dịch não tủy từ chỗ tiêm đến trung tâm hô hấp ở hành não.

Ở người bệnh chức năng hô hấp bình thường, tiêm ngoài màng cứng 2 – 5 mg morphin, sẽ ức chế hô hấp rất ít. Nguy cơ ức chế hô hấp tăng ở người cao tuổi, đặc biệt sau khi điều trị đồng thời với thuốc giảm đau gây ngủ khác và sau khi tiêm ngoài màng cứng liều lặp lại. Nguy cơ ức chế hô hấp cũng tăng ở người có bệnh đường hô hấp mạn tính (hen) và người bệnh tăng áp lực nội sọ.

Morphin tiêm ngoài màng cứng có thể gây bí đái, do cơ bàng quang giãn làm tăng dung lượng bàng quang.

Dược động học

Morphin thường được sử dụng dưới dạng muối sulfat mặc dù dạng hydroclorid và dạng tartrat cũng được dùng với liều tương tự. Các đường dùng là uống, tiêm đưới da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch, tiêm ngoài màng cứng, tiêm vào khoang dưới màng nhện (tiêm dưới khoang màng nhện) và trực tràng.

Morphin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng; hấp thu qua niêm mạc trực tràng cũng khá, do đó có dạng thuốc đạn đặt hậu môn. Sinh hả dụng khi uống là 17 – 33% (do tác dụng chuyển hóa bước đầu). Thức ăn làm tăng mức độ hấp thu morphin dạng thông thường; làm giảm tốc độ hấp thu morphin dạng giải phóng chậm nhưng không làm giảm mức độ hấp thu. Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương của dạng thông thường dài hơn so với dạng giảm phóng chậm và nồng độ đỉnh huyết tương thấp hơn so với của dạng giải phóng chậm. Hấp thu qua đường trực tràng cao hơn đường uống trong vòng 4,5 giờ sau khi dùng. Sau khi uống morphin dạng thông thường, tác dụng giảm đau tối đa đạt được trong vòng 60 phút; tác dụng giảm đau xuất hiện 20 – 60 phút sau khi đặt trực tràng. Tác dụng của một liều morphin (liều bằng nhau) khi uống kém hơn khi tiêm, do chuyển hóa ban đầu ở gan thay đổi có ý nghĩa. Ví dụ sinh khả dụng trung bình khi tiêm là 40% (từ 15 – 65%), còn sinh khả dụng khi uống chỉ là 25% và tăng lên nhiều khi ung thư gan.

Morphin được hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.

Tác dụng giảm đau tối đa xuất hiện 50 – 90 phút sau khi tiêm dưới da, 30 – 60 phút sau tiêm bắp và 20 phút sau khi tiêm tĩnh mạch.

Tác dụng giảm đau có thể kéo dài tới 7 giờ. Mức độ ức chế hô hấp tối đa xảy ra trong vòng 30 phút sau khi tiêm bắp. Tác dụng ức chế hô hấp mạnh nhất xảy ra trong vòng 7 phút sau tiêm tĩnh mạch và 90 phút sau tiêm dưới da. Trung tâm hô hấp thoát ức chế trong vòng 2 – 3 giờ sau nhưng lưu lượng hô hấp/phút vẫn dưới mức bình thường trong 4 – 5 giờ. Do hàng rào máu – não (morphin qua hàng rào máu – não kém so với nhiều opioid tan trong mỡ như diamorphin), sau khi tiêm vào máu ngoại vi nồng độ morphin trong dịch não tủy thấp hơn nồng độ trong huyết tương.

Morphin có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc tiêm vào khoang dưới màng nhện. Morphin được phân bố ở khắp các mô nhưng chủ yếu ở thận, gan, phổi, lách; một ít ở não và ở cơ.

Sau khi tiêm vào khoang dưới màng nhện, thuốc vào máu chậm nên tác dụng theo con đường này kéo dài. Sau khi tiêm ngoài màng cứng morphin thông thường, thuốc vào máu nhanh, nồng độ trong máu thay đổi theo thời gian rất giống khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp; tuy nhiên nồng độ trong dịch não tủy sau khi tiêm liều một lần 2 mg cao hơn nồng độ trong máu trong vòng 15 phút sau tiêm và vẫn phát hiện được 20 giờ sau khi tiêm. AUC sau khi tiêm ngoài màng cứng liều tương đương morphin thông thường tương tự AUC như sau khi tiêm morphin dạng liposom giải phóng chậm nhưng nồng độ đỉnh của dạng liposom giải phóng chậm chỉ bằng khoảng 30% của dạng thông thường. Chưa xác định được sự hấp thu thuốc vào khoang dưới nhện sau khi tiêm thuốc ngoài màng cứng so với hấp thu vào máu.

Nồng độ tối thiểu có tác dụng giảm đau trong dịch não tủy sau phẫu thuật vào khoảng 150 nanogam/ml (1 – 380 nanogam/ml). Nồng độ tối thiểu trong huyết tương có tác dụng giảm đau trong thời gian đã kiểm soát được đau là 20 – 40 nanogam/ml.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương khi tiêm dưới khoang màng nhện hoặc tiêm ngoài màng cứng vào khoảng 5 – 10 phút. Nếu tiêm ngoài màng cứng morphin sulfat dạng liposom giải phóng chậm thì thuốc được liên tục giải phóng từ các vi nang liposom; thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương xấp xỉ 1 giờ. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống morphin sulfat dạng liposom giải phóng chậm 24 giờ một lần là 10,3 giờ so với 4,4 giờ khi uống viên nén giải phóng chậm 12 giờ 1 lần.

Dạng thuốc /đường dùng	Tác dụng giảm đau
	Tác dụng tối đa xuất hiện sau	Kéo dài trong
Viên nén	1 giờ	3 – 5 giờ
Dung dịch uống	1 giờ	3 – 5 giờ
Viên đạn đặt trực tràng	20 – 60 phút	có thể tới 7 giờ
Tiêm ngoài màng cứng	1 giờ	12 – 20 giờ
Viên nén giải phóng chậm	3 – 4 giờ	8 – 12 giờ
Viên đạn	20 – 60 phút	3 – 7 giờ
Tiêm dưới da	50 – 90 phút	3 – 5 giờ
Tiêm bắp	30 – 60 phút	3 – 5 giờ
Tiêm tĩnh mạch	20 phút	3 – 5 giờ
Dạng liposom tiêm ngoài màng cứng	1 giờ	12 – 20 giờ

Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch là 1 – 4,7 lít/kg; tỷ lệ gắn vào protein là 36%, tỷ lệ gắn vào mô cơ là 54%. Sau khi tiêm ngoài màng cứng morphin thông thường, thời gian qua màng cứng vào khoảng 22 phút. Sau khi tiêm vào khoang dưới màng nhện, pha phân bố ban đầu nhanh dài chừng 15 – 30 phút; thời gian thuốc có trong dịch não tủy từ 12 phút tới 6 giờ cho thấy có sự kết hợp giữa các pha phân bố và thải trừ. Khoảng 4% liều morphin thông thường tiêm ngoài màng cứng được phân bố vào dịch não – tủy. Thuốc đi qua màng cứng chậm, nồng độ đỉnh xuất hiện trong dịch não tủy 60 – 90 phút sau khi tiêm 1 liều vào ngoài màng cứng. Thể tích phân bố trong khoang dưới màng nhện khoảng 22 ml (14 – 30 ml).

Nửa đời thải trừ huyết tương của morphin vào khoảng 2 giờ, của morphin 3-glucuronid là 2,4 – 6,7 giờ. Ở thanh niên, nửa đời của morphin khoảng 2 – 3 giờ, nửa đời của morphin-6-glucuronid dài hơn một chút. Ở người cao tuổi, nên dùng liều morphin thấp hơn, do thể tích phân bố nhỏ hơn và chức năng thận giảm. Nửa đời trong huyết tương và trong dịch não tủy sau khi tiêm ngoài màng cứng là 2 – 4 giờ.

Có tới 10% liều được đào thải dưới dạng các chất liên hợp qua mật rồi qua phân. Lượng còn lại được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất liên hợp. Khoảng 90% morphin toàn phần được đào thải trong 24 giờ; trong nước tiểu vẫn còn vết morphin tới 48 giờ hoặc lâu hơn. Ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non morphin thải trừ chậm hơn nhiều. Nửa đời thải trừ tới 6 – 30 giờ ở trẻ đẻ non, 7 giờ ở trẻ dưới 1 tháng tuổi. Người bị bệnh gan cũng có thể thải trừ morphin chậm hơn và cần phải thận trọng về liều dùng để tránh ức chế hô hấp do tích lũy thuốc.

Sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, morphin vào máu. Phần lớn liều morphin được liên hợp với acid glucuronic tại gan và ruột non, tạo thành morphin 3-glucuronid và morphin 6-glucuronid.

Morphin 6-glucuronid được coi là chất gây tác dụng giảm đau của morphin, nhất là khi uống nhiều liều lặp lại. Morphin 3-glucuronid có thể đối kháng với tác dụng giảm đau và là nguyên nhân gây đau trái ngược ở một số bệnh nhân dùng morphin. Một số chất chuyển hóa khác là codein, normorphin, morphin ethereal sulfat. Thuốc có thể qua tuần hoàn gan – ruột.

Chỉ định

Đau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác:

Đau sau chấn thương.

Đau sau phẫu thuật.

Đau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư.

Cơn đau gan, đau thận (nhưng morphin có thể làm tăng co thắt).

Đau khi chuyển dạ, trừ trường hợp nghi đẻ non.

Phối hợp khi gây mê và tiền mê.

Đau do nhồi máu cơ tim cấp.

Phù phổi cấp do suy thất trái.

Ho dai dẳng ở giai đoạn cuối của ung thư phổi.

Chống chỉ định

Dị ứng với morphin hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Suy hô hấp.

Phù phổi cấp do chất hóa học.

Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân.

Suy gan nặng.

Chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ.

Trạng thái co giật.

Nhiễm độc rượu cấp hoặc mê sảng rượu cấp.

Trẻ sơ sinh đẻ non.

Đang dùng các chất ức chế monoaminoxidase (IMAO).

Thận trọng

Morphin phải dùng với liều nhỏ nhất có tác dụng và càng ít thường xuyên nếu có thể, để tránh nghiện. Cho thuốc kéo dài sẽ gây nghiện.

Ngừng thuốc đột ngột sau khi dùng thuốc một đợt lâu, sẽ xuất hiện hội chứng cai thuốc.

Người cao tuổi, người suy gan, suy thận, giảm năng tuyến giáp, suy thượng thận, sốc, người rối loạn tiết niệu – tiền liệt (nguy cơ bí đái), hen, tăng áp lực nội sọ (chấn thương đầu), bệnh nhược cơ.

Thuốc làm giảm sự tỉnh táo, vì vậy không nên lái xe hoặc vận hành máy.

Thuốc gây phản ứng dương tính khi xét nghiệm doping trong thể thao.

Để giảm đau trong sản khoa, phải điều chỉnh liều để tránh ức chế hô hấp cho trẻ sơ sinh.

Thời kỳ mang thai

Các thuốc giảm đau kiểu morphin gây ức chế hô hấp ở trẻ sơ sinh, do thuốc qua được nhau thai và tác động vào trẻ. Thải trừ morphin ở trẻ sơ sinh rất chậm. Không được dùng morphin cho người mẹ 3 – 4 giờ trước khi đẻ.

Nếu mẹ bị nghiện hoặc dùng morphin kéo dài trong khi mang thai, trẻ đẻ ra sẽ xuất hiện hội chứng cai nghiện như co giật, kích thích, nôn và thậm chí tử vong.

Thời kỳ cho con bú

Một lượng nhỏ morphin được bài tiết vào sữa mẹ. Những nghiên cứu mới đây cho biết trẻ em nhận được khoảng 0,8 – 12% liều thuốc dùng cho mẹ. Do đó, nên ngừng cho con bú, nếu mẹ dùng morphin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Khoảng 20% người bệnh buồn nôn và nôn. Phần lớn ADR phụ thuộc vào liều dùng.

Nguy cơ các phản ứng kiểu phản vệ là do morphin có tác dụng giải phóng trực tiếp histamin.

Nghiện thuốc có thể xuất hiện sau khi dùng liều điều trị 1 – 2 tuần.

Có những trường hợp nghiện chỉ sau khi dùng 2 – 3 ngày.

Hội chứng cai thuốc: Xảy ra trong vòng vài giờ sau khi ngừng một đợt điều trị dài và đạt tới đỉnh điểm trong vòng 36 – 72 giờ.

Thường gặp, ADR > 10/100 (với các dạng morphin sulfat thông thường)

Tim – mạch: Tim chậm, huyết áp giảm.

Thần kinh trung ương: Buồn ngủ, chóng mặt, sốt, lú lẫn, nhức đầu (sau tiêm ngoài màng cứng, tiêm dưới khoang màng nhện).

Da: Ngứa (có thể phụ thuộc liều).

Tiêu hóa: Khô miệng, táo bón, buồn nôn, nôn.

Niệu – dục: Bí đái (có thể kéo dài tới 20 giờ sau tiêm ngoài màng cứng, tiêm dưới khoang màng nhện).

Máu: Thiếu máu.

Tại chỗ: Đau chỗ tiêm.

Cơ – xương: Yếu cơ.

Hô hấp: Giảm bão hòa oxy máu.

Mắt: Co đồng từ.

Khác: Làm giải phóng histamin.

Ít gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tim mạch: Rung nhĩ, đau ngực, phù, huyết áp tăng, trống ngực, phù ngoại biên, ngất, tim nhanh, giãn mạch.

Thần kinh trung ương: Quên, bồn chồn, lo âu, sợ hãi, rối loạn điều hòa vận động,

rét run, hôn mê, sảng, trầm cảm, ác mộng, cơn sảng khoái, hoang tưởng, giảm cảm giác, mất ngủ, ngủ vùi, khó chịu, hưng phấn, co giật, buồn ngủ, chóng mặt, nói khó.

Da: Da khô, ngứa, nổi mẩn.

Nội tiết – sinh dục: Vú to, kali huyết giảm, natri huyết giảm, giảm ham muốn tính dục, tăng bài tiết hormon chống bài niệu (ADH).

Tiêu hóa: Chướng bụng, đau bụng, chán ăn, đau đường mật, ỉa chảy, khó tiêu, khó nuốt, viêm dạ dày – ruột, kích ứng ống tiêu hóa, liệt ruột, rối loạn vị giác, sút cân.

Niệu – dục: Co thắt túi mật, Co thắt cơ thắt vòng bàng quang, xuất tinh không bình thường, liệt dương, giảm bài niệu.

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm hematocrit.

Gan: Tăng các enzym gan, co thắt đường mật.

Cơ – xương: Đau khớp, đau lưng, nhức xương, loạn cảm, cứng cơ vân, run đầu chi, bàn chân rơi.

Mắt: Quáng gà, viêm kết mạc, rối loạn nhìn.

Thận: Thiểu niệu.

Hô hấp: Co thắt phế quản, cơn hen, xẹp phổi, khó thở, nấc, CO2 huyết tăng, O2 huyết giảm, phù phổi (không do tim), suy hô hấp, viêm mũi.

Khác: Hội chứng giả cúm, nhiễm khuẩn, giọng khàn, vã mồ hôi, hội chứng cai thuốc.

Chú ý: Morphin tiêm ngoài màng cứng không có khuynh hướng gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật, hoặc đường niệu như khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống.

Tác dụng phụ khi dùng morphin dạng liposom (để tiêm ngoài màng cứng)

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Tim mạch: Huyết áp hạ.

Thần kinh trung ương: Chóng mặt, sốt, nhức đầu.

Da: Ngứa.

Tiêu hóa: Táo bón, buồn nôn, nôn.

Niệu – dục: Bí đái (có thể kéo dài).

Máu: Thiếu máu.

Tại chỗ: Đau chỗ tiêm.

Cơ – xương: Yếu cơ.

Hô hấp: Giảm bão hòa oxy máu.

Thường gặp, 2/100 < ADR < 10/100

Tim – mạch: Tim chậm, huyết áp tăng, tim nhanh.

Thần kinh trung ương: Lo âu, mất ngủ, buồn ngủ.

Tiêu hóa: Chướng bụng, đầy hơi, khó nuốt, liệt ruột.

Niệu – dục: Co thắt túi mật, thiểu niệu.

Máu: Hematocrit giảm.

Cơ – xương: Đau lưng, giảm cảm giác, loạn cảm, cứng cơ.

Hô hấp: Khó thở, CO2 huyết tăng, O2 huyết giảm, suy hô hấp.

Khác: Tăng tiết mồ hôi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Buồn nôn và nôn, có thể khắc phục bằng cách tiêm dưới da 0,25 – 0,5 mg atropin. Tuy nhiên, đôi khi ADR này mạnh đến mức phải thay morphin bằng methadon hoặc oxycodon, người bệnh có thể dung nạp tốt hơn. Buồn nôn và nôn là các ADR thường gặp sau khi dùng morphin, do các thụ thể dopamin ở vùng sàn não thất 4 của trung tâm nôn bị kích thích. ADR này có thể điều trị bằng phenothiazin.

Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân có dấu hiệu bị ức chế hô hấp và hô hấp hỗ trợ (thở máy) nếu cần.

Nếu đau do sỏi mật hoặc sỏi thận, không nên dùng morphin đơn độc, vì thuốc làm tăng nguy cơ co thắt. Trong trường hợp này, phải phối hợp morphin với một thuốc chống co thắt.

Táo bón khi dùng morphin, đặc biệt nếu dùng trong một thời gian dài, chủ yếu do nhu động ruột giảm. Cần dùng thuốc nhuận tràng kích thích nhu động ruột như bisacodyl hoặc natri picosulfat.

Hiện tượng ngứa da ở nhiều người dùng morphin, do histamin giải phóng từ dưỡng bào dưới tác dụng trực tiếp của morphin trên thụ thể m. Dùng các thuốc kháng histamin (astemizol, cetirizin) để khắc phục.

Bí đái do morphin cũng có thể khắc phục bằng naloxon, nhưng khi đó tác dụng giảm đau cũng mất. Do đó, trước hết nên dùng carbacholin để giải quyết vấn đề bí đái trước khi dùng naloxon.

Tăng cảm giác đau và giật rung cơ là các phản ứng nghịch thường, xảy ra khi dùng morphin liều cao và dùng lâu, đặc biệt khi truyền tĩnh mạch liên tục morphin cho người ung thư giai đoạn cuối. Nguyên nhân của tác dụng nghịch thường này do liều cao morphin tích lũy nhiều chất chuyển hóa, đặc biệt morphin-3-glucuronid, là chất kích thích thần kinh mạnh, so với morphin và morphin-6-glucuronid.

Trường hợp này, ngừng dùng morphin và chuyển sang một chất chủ vận opioid tinh khiết khác không có chất chuyển hóa kích thích thần kinh, như fentanyl, alfentanil, methadon hoặc ketobemidon.

Liều lượng và cách dùng

Thuốc uống

Với thuốc viên (viên nang hoặc viên nén): Nên nuốt cả viên, không nhai, không bẻ hoặc nghiền. Có thể uống lúc no và lúc đói. Nếu uống viên thuốc giải phóng chậm thì không được uống rượu hoặc các thứ nước uống/thuốc có rượu. Phải rất thận trọng khi ghi đơn (phải ghi rõ liều lượng, hàm lượng/nồng độ. Phải chỉ dẫn cẩn thận cho bệnh nhân cách đong đo để uống đúng liều), khi pha chế, khi cấp phát morphin. Dung dịch nồng độ 100 mg/5 ml chỉ dùng cho người dung nạp opiat (người đã dùng ít nhất là 60 mg morphin sulfat/ngày, 30 mg oxycodon/ngày, 12 mg hydromorphon hydroclorid/ngày hoặc một liều opiat/ngày có tác dụng giảm đau tương đương trong ít nhất 1 tuần) và đã được coi là ổn định với liều chế phẩm có nồng độ morphin sulfat thấp hơn. Nếu dùng thuốc uống, nên đong thuốc bằng bơm tiêm có vạch chỉ thể tích.

Bao giờ cũng phải dùng morphin với liều thấp nhất có tác dụng và ít lặp lại nhất để tránh nghiện thuốc và nhờn thuốc. Phải giảm liều ở bệnh nhân bị suy gan, trẻ nhỏ hoặc người cao tuổi, bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương. Với bệnh nhân suy thận cũng cần giảm liều và nếu cần thì chọn một opiat khác không bị thải trừ qua thận. Đối với người bệnh đã tiêm morphin, liều uống phải đủ cao để bù cho tác dụng giảm đau bị giảm đi khi uống. Liều có thể tăng 50 – 100%. Cần thay đổi liều theo từng người bệnh, do có khác nhau lớn giữa các cá thể.

Thuốc tiêm

Khi tiêm morphin tĩnh mạch, tiêm ngoài màng cứng, tiêm dưới khoang màng nhện cần phải có sẵn thuốc kháng opiat, các phương tiện hỗ trợ hô hấp, oxygen. Tiêm ngoài màng cứng, tiêm dưới khoang màng nhện phải được thực hiện ở nơi có điều kiện thích hợp để theo dõi bệnh nhân vì suy hô hấp có thể xảy ra muộn và kéo dài, bởi vậy cần theo dõi liên tục trong một thời gian dài tùy theo tình trạng bệnh nhân và chế phẩm sử dụng (phải theo dõi ít nhất 24 giờ nếu dùng morphin thông thường, ít nhất 48 giờ nếu dùng morphin dạng liposom giải phóng chậm). Nếu dùng qua đường vi truyền liên tục có kiểm soát thì phải theo dõi 24 giờ sau mỗi liều thử và theo dõi nhiều ngày sau khi mổ đặt ống cathete, bao giờ cũng phải sẵn sàng thuốc kháng opiat và phương tiện hồi sức cấp cứu khi cho thuốc vào bình chứa của máy truyền hoặc khi vận hành máy.

Phải quan sát bằng mắt dung dịch để tiêm. Phải vứt bỏ dung dịch vẫn bị tủa ngay cả sau khi đã lắc kỹ. Phải loại bỏ dung dịch có màu vàng nhạt hoặc có màu khác.

Phải tiêm tĩnh mạch thật chậm để tránh làm xuất hiện ADR nặng và nguy hiểm (suy hô hấp nặng, ngừng thở, hạ huyết áp, ngừng tim, phản vệ). Dung dịch truyền liên tục tiêm tĩnh mạch có nồng độ 0,1 – 1 mg/ml trong dung môi dextrose 5%. Các dung dịch morphin nồng độ 25 hoặc 50 mg/ml là dùng để pha thành dung dịch truyền, bởi vậy không được truyền các dung dịch này mà không pha loãng.

Cần để bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa, đầu cao khi tiêm.

Chỉ những người có kinh nghiệm tiêm ngoài màng cứng và tiêm dưới khoang màng nhện mới được dùng morphin theo các đường này. Nên ưu tiên chọn đường tiêm ngoài màng cứng nếu có thể.

Chỉ tiêm ở vùng thắt lưng vì tiêm ở vùng lưng dễ gây ức chế hô hấp ngay cả với liều thấp. Không tiêm dưới khoang màng nhện quá 2 ml dung dịch nồng độ 0,5 mg/ml hoặc quá 1 ml dung dịch nồng độ 1 mg/ml. Phải kiểm tra kỹ xem mũi kim hoặc ống cathete đã vào đúng chỗ chưa bằng cách tiêm 3 ml lidocain 1,5%: không có chất bảo quản và noradrenalin 1/200 000; sau đó rửa cathete bằng dung dịch tiêm natri clorid 0,9% rồi 15 phút sau mới tiêm morphin dạng liposom giải phóng chậm. Trong 48 giờ sau khi tiêm ngoài màng cứng morphin dạng liposom giải phóng, không được tiêm thuốc khác vào ngoài màng cứng.

Trong phẫu thuật mổ lấy thai, tiêm ngoài màng cứng morphin dạng liposom giải phóng chậm sau khi đã kẹp dây rốn.

Liều người lớn: Các liều lượng dưới đây chỉ mang tính hướng dẫn, không phải là liều áp dụng nhất thiết cho mọi trường hợp. Liều lượng và khoảng cách giữa các liều phải căn cứ theo từng trường hợp cụ thể.

Đau do nhồi huyết cấp cơ tim: 8 – 15 mg tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da hoặc tiêp bắp; nếu đau nặng thì cứ sau 3 – 4 giờ lại dùng một liều thấp hơn.

Bệnh nhân thở máy ở khoa cấp cứu hồi sức: Truyền tĩnh mạch liên tục 0,07 – 0,5 mg/kg/giờ; hoặc tiêm tĩnh mạch 0,01 – 0,15 mg/kg cứ 1 – 2 giờ tiêm tĩnh mạch 1 lần.

Gây mê: Tiêm 10 mg tĩnh mạch chậm, 4 giờ một lần. Liều thường dùng là 5 – 15 mg (liều một ngày là 12 – 120 mg).

Gây mê trong mổ tim hở: 0,5 – 3 mg/kg tiêm tĩnh mạch.

Đau trong sản khoa (tiêm ngoài màng cứng, thuốc không có chất bảo quản): 5 mg tiêm vào vùng thắt lưng, tăng theo nấc 1 – 2 mg mỗi lần theo khoảng thời gian thích hợp giữa các lần. Tối đa 10 mg/24 giờ.

Đau trong sản khoa: 10 mg tiêm tĩnh mạch chậm, 4 giờ một lần.

Liều thường dùng 12 – 120 mg/ngày.

Đau trong sản khoa: 10 mg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.

Đau mạn tính (viên giải phóng tức thì): 10 – 30 mg, uống 4 giờ một lần.

Đau mạn tính (thuốc đạn): 10 – 20 mg đặt trực tràng, 4 giờ một lần.

Đau mạn tính (tiêm tĩnh mạch): Liều ban đầu 2 – 10 mg/70 kg thể trọng.

Đau mạn tính (tiêm cách quãng): 5 – 10 mg tiêm bắp hoặc dưới da, 4 giờ một lần.

Đau mạn tính (truyền tĩnh mạch liên tục): Tiêm tĩnh mạch 15 mg hoặc hơn; sau đó 0,8 mg/giờ đến 144 mg/giờ qua bơm truyền tĩnh mạch.

Đau mạn tính (tiêm ngoài màng cứng, thuốc không có chất bảo quản): 5 mg tiêm vào vùng thắt lưng, có thể tăng lên mỗi lần 1 – 2 mg theo khoảng cách thích hợp nếu cần. Tối đa 10 mg/24 giờ.

Đau mạn tính (tiêm ngoài màng cứng, truyền liên tục, thuốc không có chất bảo quản): 2 – 4 mg/24 giờ, truyền vào vùng thắt lưng, có thể cần liều bổ sung 1 – 2 mg.

Đau mạn tính (giảm đau có kiểm soát): Tiêm tĩnh mạch 1 lần 1 mg, tăng liều mỗi lần 0,2 – 3 mg trong 6 phút.

Đau mạn tính (tiêm dưới khoang màng nhện, thuốc không có chất bảo quản): 0,2 – 1 mg vào vùng thắt lưng. Không nên nhắc lại.

Đau mạn tính (truyền ngoài màng cứng, bệnh nhân chưa dùng opioid): Vi truyền liên tục dung dịch đậm đặc (10 và 25 mg/ml) 3,5 – 7,5 mg/ngày ngoài màng cứng.

Đau mạn tính (truyền ngoài màng cứng, bệnh nhân dung nạp opioid): Vi truyền liên tục dung dịch đậm đặc (10 và 25 mg/ml) 4,5 – 10 mg/ngày.

Đau mạn tính (truyền tủy sống, bệnh nhân chưa dùng opioid):

Vi truyền liên tục dung dịch đậm đặc (10 và 25 mg/ml) 0,2 – 1 mg/ngày.

Đau mạn tính (truyền tủy sống, bệnh nhân dung nạp opioid): Vi truyền liên tục dung dịch đậm đặc (10 và 25 mg/ml) 1 – 10 mg/ngày.

Đau vừa đến nặng mạn tính, bệnh nhân cần thuốc giảm đau opioid liên tục trong ngày và trong thời gian dài: liều tùy trường hợp cụ thể, có xét đến trị liệu đau đã dùng. Không nên ngừng thuốc đột ngột.

Đau vừa đến nặng: Uống 10 – 30 mg thuốc giải phóng tức thời, 4 giờ một lần tùy theo trường hợp cụ thể.

Đau vừa đến nặng: Đặt thuốc đạn 10 – 20 mg, 4 giờ một lần.

Đau vừa đến nặng: Tiêm tĩnh mạch (liều ban đầu) 2 – 10 mg/70 kg thể trọng.

Đau vừa đến nặng: Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da 5 – 10 mg, 4 giờ một lần nếu cần.

Đau vừa đến nặng: Tiêm ngoài màng cứng thuốc không có chất bảo quản: 5 mg vào vùng thắt lưng; có thể tăng theo từng nấc 1 – 2 mg.

Tối đa 10 mg/24 giờ.

Đau vừa đến nặng (truyền liên tục ngoài màng cứng) 2 – 4 mg/24 giờ vào vùng thắt lưng, có thể bổ sung thêm liều 1 – 2 mg.

Đau vừa đến nặng (giảm đau có kiểm soát) tiêm tĩnh mạch một lần 1 mg sau đó tăng mỗi nấc 0,2 – 3 mg, thời gian tiêm 6 phút.

Đau vừa đến nặng (tiêm dưới khoang màng nhện thuốc không có chất bảo quản): 0,2 – 1 mg tiêm dưới khoang màng nhện vùng thắt lưng. Không nên tiêm nhắc lại.

Đau sau phẫu thuật: Uống 10 – 30 mg thuốc giải phóng tức thời, 4 giờ một lần.

Đau sau phẫu thuật: Đặt thuốc đạn 10 – 20 mg, 4 giờ một lần.

Đau sau phẫu thuật: Tiêm bắp hoặc dưới da 5 – 10 mg, 4 giờ một lần.

Đau sau phẫu thuật: Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 2 – 10 mg/70 kg thể trọng.

Đau sau phẫu thuật: Tiêm ngoài màng cứng thuốc không có chất bảo quản: 4 mg vào vùng thắt lưng, có thể tăng theo nấc 1 – 2 mg theo các khoảng cách thích hợp nếu cần. Tối đa 10 mg/24 giờ.

Đau sau phẫu thuật: Truyền liên tục ngoài màng cứng vùng thắt lưng thuốc không có chất bảo quản: 2 – 4 mg/24 giờ, có thể phải dùng các liều bổ sung 1 – 2 mg nếu cần.

Đau sau phẫu thuật (tiêm dưới khoang màng nhện thuốc không có chất bảo quản: 0,2 – 1 mg vào vùng thắt lưng. Không nên tiêm nhắc lại.

Đau sau phẫu thuật (giảm đau có kiểm soát): Tiêm tĩnh mạch liều 1 mg, liều sau tăng mỗi nấc 0,2 – 3 mg; tiêm trong 6 phút.

Tiền mê: Tiêm tĩnh mạch thật chậm 5 – 15 mg; liều thường dùng 12 mg/ngày – 120 mg/ngày.

Phù phổi cấp: Tiêm tĩnh mạch chậm 10 mg, 4 giờ một lần; liều thường dùng 5 – 15 mg (liều mỗi ngày 12 – 120 mg/ngày)

Phù phổi cấp: 5 – 20 mg tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, 4 giờ một lần tùy theo trường hợp cụ thể.

Liều trẻ em: Liều lượng dưới đây chỉ mang tính hướng dẫn, không phải là liều nhất thiết dùng cho mọi trường hợp. Liều lượng và khoảng cách giữa các liều phải căn cứ theo từng trường hợp cụ thể.

Không nên dùng một cách rộng rãi morphin nói riêng và opioid nói chung cho trẻ em. Chỉ nên sử dụng morphin và opioid cho trẻ em ở các cơ sở chuyên khoa và dưới sự theo dõi đặc biệt.

Giảm đau ở bệnh nhi thở máy ở khoa cấp cứu hồi sức: Truyền liên tục 0,01 – 0,03 mg/kg/giờ.

Đau mạn tính: 0,1 – 0,2 mg/kg tiêm dưới da. Tối đa 15 mg/lần.

Đau mạn tính: 0,05 – 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch. Tối đa 10 mg/lần.

Đau vừa hoặc đau nặng: 0,1 – 0,2 mg/kg tiêm dưới da, tối đa 15 mg/lần.

Đau vừa hoặc đau nặng: 0,05 – 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da. Tối đa 10 mg/lần.

Đau vừa hoặc đau nặng (sơ sinh): 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da, 4 – 6 giờ một lần.

Đau sau mổ: 0,1 – 0,2 mg/kg tiêm dưới da, 4 giờ một lần. Tối đa 15 mg/lần.

Đau sau mổ: 0,05 – 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm. Tối đa 10 mg/lần.

Đau sau mổ (sơ sinh): 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da 4 – 6 giờ một lần.

Tiền mê: 0,05 – 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch thật chậm. Tối đa 10 mg/lần.

Điều chỉnh liều

Suy thận: Clcr 10 – 50 ml/phút: dùng 75% liều bình thường; Clcr < 10 ml/phút: Dùng 50% liều bình thường.

Suy gan: Thận trọng khi dùng. Hệ số thanh thải morphin giảm ở người bị xơ gan. Phải giãn cách gấp rưỡi hoặc gấp đôi thời gian giữa các liều so với người không bị suy gan.

Người cao tuổi, nên giảm liều khởi đầu dùng liều morphin thấp hơn, do thể tích phân bố nhỏ hơn và chức năng thận giảm.

Chuyển từ đường uống sang đường tiêm: Liều thuốc tiêm mỗi ngày bằng 1/3 liều thuốc uống mỗi ngày; liều ban đầu bằng ½ liều thuốc uống.

Chuyển từ đường tiêm sang đường uống: Liều thuốc uống mỗi ngày gấp 3 lần liều thuốc tiêm (để điều trị đau mạn tính).

Chuyển từ thuốc giảm đau không phải opioid uống hoặc tiêm sang morphin uống: Dùng một nửa liều morphin tương đương mỗi ngày được tính làm liều khởi đầu và bổ sung bằng morphin giải phóng tức thời.

Tương tác thuốc

Cấm phối hợp với thuốc ức chế monoaminoxidase, vì nếu phối hợp có thể gây trụy tim mạch, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, dẫn đến hôn mê và tử vong. Morphin chỉ được dùng sau khi đã ngừng thuốc ức chế monoaminoxidase ít nhất 15 ngày.

Các chất vừa chủ vận vừa đối kháng morphin (như buprenorphin, nalbuphin, pentazocin) làm giảm tác dụng giảm đau của morphin do chẹn cạnh tranh với thụ thể.

Rượu làm tăng tác dụng an thần của morphin.

Các dẫn chất khác của morphin, các thuốc chống trầm cảm cấu trúc 3 vòng (amitriptylin, clomipramin), các kháng histamin H1 có tác dụng an thần, các barbiturat, benzodiazepin, thuốc liệt thần (neuroleptic), clonidin cùng dẫn chất, làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của morphin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản viên nén và viên nang trong lọ kín, màu (tránh ánh sáng), ở nhiệt độ trong phòng (15 – 30 độ C) và nơi khô ráo.

Không được làm đông lạnh dạng dung dịch để uống.

Các dạng dung dịch để tiêm phải bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 độ C, tránh ánh sáng, không được đông lạnh.

Các dạng thuốc không chứa chất bảo quản chỉ được dùng 1 lần.

Phải loại bỏ phần không dùng hết.

Phải bảo quản thuốc dạng liposom giải phóng chậm trong tủ lạnh, ở nhiệt độ 2 – 8 độ C. Lọ kín, chưa mở, có thể được bảo quản ở 15 – 30 độ C trong 7 ngày. Thuốc không chứa chất bảo quản nên phải dùng trong vòng 4 giờ sau khi rút thuốc khỏi lọ và phải vứt bỏ phần còn thừa. Không được để đông lạnh; nếu bị đông lạnh thì phải vứt bỏ. Không được vô khuẩn bằng nhiệt hoặc khí (ethylen oxyd).

Tương kỵ

Các dung dịch muối morphin nhạy với sự thay đổi pH và dễ bị kết tủa trong môi trường kiềm. Morphin tương kỵ về mặt lý hóa (gây tủa, làm vẩn đục) với natri bicarbonat, natri iodid, aciclovir natri, clorpromazin hydroclorid, doxorubicin, fluorouracil, furosemid, haloperidol, heparin natri, pethidin hydroclorid, proclorperazin edisilat, promethazin hydroclorid, ranitidin hydroclorid, phenytoin natri, mepiridin hydroclorid, methicilin natri, nitrofurantoin natri, pentobarbital natri, thiopental natri, các tetracyclin, aminophylin, clorothiazid, các muối của methicilin và nitrofurantoin.

Quá liều và xử trí

Lọc máu, thẩm phân không có tác dụng vì thể tích phân bố lớn.

Điều trị triệu chứng và hồi sức tăng cường ở đơn vị cấp cứu chuyên khoa, hỗ trợ hô hấp.

Điều trị bằng thuốc kháng morphin đặc hiệu. Naloxon: Có thể tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm dưới da, bơm vào mũi hoặc khí quản.

Liều thường dùng là 0,4 – 2 mg tiêm tĩnh mạch (tăng thêm mỗi lần 0,2 mg ở bệnh nhân nghiện morphin). Có thể tiêm 2 – 4 phút/1 lần tới tổng liều là 20 mg. Thời gian tác dụng của naloxon kéo dài 1 – 2 giờ. Vì morphin có tác dụng kéo dài hơn nên phải theo dõi bệnh nhân ít nhất 4 giờ sau liều naloxon cuối cùng để đảm bảo không tái phát các triệu chứng ngộ độc. Naloxon có thể gây hội chứng cai thuốc.

Co giật có thể do thiếu oxy. Điều trị: Cho thở oxy, tiêm tĩnh mạch benzodiazepin và nếu vẫn còn co giật thì có thể dùng barbiturat hoặc propofol. Theo dõi điện tim liên tục.

Tổn thương phổi cấp: Theo dõi bệnh nhân, đánh giá tình trạng thiếu oxy, cho thở oxy, thở máy (áp suất dương ở cuối kỳ thở ra PEEP).

Hạ huyết áp: Naloxon, thuốc co mạch.

Tiêm dưới khoang màng nhện quá liều: Để bệnh nhân ngồi thẳng, lấy ra ngay ít nhất 20 ml dịch não tủy (có thể tới 70 ml ở người lớn), thay thế bằng thể tích tương đương dung dịch natri clorid 0,9% ấm, không có chất bảo quản hoặc dung dịch Ringer lactat.

Liên hệ Ngoại khoa thần kinh đặt cathete vào não thất và truyền dung dịch natri clorid 0,9% ấm qua não thất, rút dịch qua cathete thắt lưng. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về các dấu hiệu sinh tồn.

Tên thương mại

Morphin; Opiphine; Osaphine C30; Osaphine T10.