Mabthera

Tính hiệu quả và an toàn của MabThera trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp được chứng minh trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm.

Nhà sản xuất

Roche.

Thành phần

Mỗi ml: Rituximab 10mg.

Cơ chế tác dụng

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền lympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng không có trên các tế bào gốc tạo máu, các tế bào tiền-B, các tương bào bình thường hoặc mô bình thường khác. Kháng nguyên có mặt ở > 95% của tất cả các u lympho không Hodgkin tế bào B (NHL). Sau khi gắn với kháng thể, CD20 không bị đưa vào trong tế bào hoặc tách khỏi màng tế bào vào môi trường. CD20 không lưu thông trong huyết tương dưới dạng kháng nguyên tự do và, vì vậy, không cạnh tranh để gắn vào kháng thể.

Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên các tế bào lympho B và khởi đầu các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu tế bào B. Cơ chế tiêu tế bào có thể bao gồm độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Sau cùng, các nghiên cứu trênin vitro đã chứng minh rằng rituximab làm các dòng u lympho tế bào B ở người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc tế bào của một vài thuốc hoá trị.

Lượng tế bào B ở ngoại biên giảm tới mức dưới bình thường sau khi dùng liều MabThera đầu tiên. Ở những bệnh nhân được điều trị những bệnh ác tính về máu, tế bào B bắt đầu hồi phục trong vòng 6 tháng điều trị trở về giới hạn bình thường từ 9 đến 12 tháng sau khi kết thúc điều trị. Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, thời gian giảm tế bào B ngoại biên khác nhau. Đa số bệnh nhân được điều trị thêm trước khi hồi phục đủ lượng tế bào B.

Trong số 67 bệnh nhân được đánh giá về kháng thể chống chuột ở người (HAMA), không có ai dương tính. Trong số 356 bệnh nhân được đánh giá về tình trạng sinh kháng thể chống kháng thể khảm ở người (HACA), có 1,1% (4 bệnh nhân) dương tính.

Dược lực học

Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng

U lympho không Hodgkin grade thấp hoặc thể nang

(1) Đơn trị liệu

– Điều trị khởi đầu, dùng hàng tuần với 4 liều

Trong nghiên cứu then chốt, 166 bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tế bào B grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm bệnh nhân có ý định điều trị là 48% (khoảng tin cậy 95%; 41%-56%) với tỉ lệ 6% đáp ứng hoàn toàn và 42% đáp ứng một phần. Thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng được tính là 13,0 tháng.

Khi phân tích số liệu các phân nhóm, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại quốc tế IWF mô bệnh học phân týp B, C và D so với IWF phân týp A (58% so với 12%), cao hơn ở những bệnh nhân có tổn thương lớn nhất với đường kính lớn nhất 7cm (53% so với 38%), và cao hơn ở những bệnh nhân bị tái phát nhưng vẫn nhạy với hóa trị so với những bệnh nhân bị tái phát nhưng kháng hóa trị (được xác định khi thời gian đáp ứng < 3 tháng) (50% so với 22%). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở những bệnh nhân trước đây được điều trị ghép tủy tự thân là 78% so với 43% những bệnh nhân không có ghép tủy tự thân. Tuổi tác, giới tính, độ ác tính của u lympho, chẩn đoán ban đầu, có hoặc không có hạch lớn, LDH bình thường hoặc cao cũng như có bệnh ngoài hạch đều không có tác động có ý nghĩa thống kê lên đáp ứng MabThera (phép kiểm chính xác của Fisher).

Sự tương quan có ý nghĩa thống kê được ghi nhận giữa tỉ lệ đáp ứng và bệnh lý xâm lấn tủy. 40% bệnh nhân có bệnh lý xâm lấn tủy đáp ứng so với 59% số bệnh nhân không có bệnh lý xâm lấn tủy (p=0,0186). Kết quả này không được củng cố bởi phân tích hồi qui logistic theo bước mà trong đó các yếu tố sau được xác định như là các yếu tố tiên lượng: dạng mô học, bcl-2 dương tính lúc ban đầu, kháng với hoá trị liệu cuối cùng và thương tổn lớn.

– Điều trị khởi đầu, 8 liều dùng hàng tuần

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, một nhóm duy nhất, 37 bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tái phát hoặc kháng hoá trị, grade thấp hoặc thể nang được dùng 375mg/m2 MabTherab truyền tĩnh mạch hàng tuần với 8 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 57% [khoảng tin cậy 95%; 41%-73%; đáp ứng hoàn toàn (CR) 14%, đáp ứng một phần (PR) 43%] với trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 19,4 tháng (trong khoảng 5,3 đến 38,9 tháng).

– Điều trị khởi đầu, có hạch lớn, 4 liều dùng hàng tuần

Số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu, 39 bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hoá trị liệu, có hạch lớn (đường kính một sang thương ≥ 10cm), được dùng 375mg/m2 MabThera bằng đường truyền tĩnh mạch dùng hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 36% [khoảng tin cậy 95%; 21%-51%; đáp ứng hoàn toàn (CR) 3%, đáp ứng một phần (PR) 33%] với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển cho những bệnh nhân có đáp ứng là 9,6 tháng (trong khoảng 4,5 đến 26,8 tháng).

– Điều trị nhắc lại, 4 liều dùng hàng tuần

Trong một nghiên cứu không nhóm đối chứng, đa trung tâm, 58 bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc t hể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, những bệnh nhân này có đáp ứng lâm sàng khách quan với lần điều trị trước của MabThera, được điều trị lại bằng MabThera với liều 375mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Ba trong số những bệnh nhân này trước đó đã được điều trị hai đợt bằng MabThera và vì vậy đây là đợt điều trị thứ ba trong nghiên cứu. Hai bệnh nhân được điều trị lại hai lần trong nghiên cứu. Với 60 lượt điều trị lại trong nghiên cứu, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 38% [khoảng tin cậy 95%; 26%-51%; đáp ứng hoàn toàn (CR) 10%, đáp ứng một phần (PR) 28%] với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 17,8 tháng (trong khoảng từ 5,4-26,6 tháng). Kết quả này khả quan hơn so với thời gian cho đến khi bệnh tiến triển đạt được với đợt điều trị MabThera trước đó (12,4 tháng).

(2) Phối hợp với phác đồ hoá trị CVP

– Điều trị khởi đầu

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 322 bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên để điều trị hoặc phác đồ hoá trị CVP (cyclophosphamide 750mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho tới liều tối đa là 2mg vào ngày 1, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) mỗi 3 tuần với 8 đợt hoặc MabThera 375mg/m2 phối hợp với CVP (R-CVP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi đợt điều trị. Tổng số 321 bệnh nhân được điều trị (162 R-CVP, 159 CVP) và được phân tích hiệu quả điều trị.Vào thời điểm kết thúc phân tích, trung vị thời gian quan sát là 18 tháng. Phác đồ R-CVP mang lại lợi ích có ý nghĩa hơn phác đồ CVP cho kết quả chính, thời gian cho đến khi điều trị thất bại (27 tháng so với 6,6 tháng, p < 0,0001, phép kiểm log-rank). Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng khối u (đáp ứng hoàn toàn CR, đáp ứng hoàn toàn chưa khẳng định CRu, đáp ứng một phần PR) cao hơn một cách có ý nghĩa (p < 0,0001, phép kiểm Chi-bình phương) trong nhóm R-CVP (80,9%) so với nhóm CVP (57,2%). Thời gian cho đến khi bệnh tiến triển hay tử vong kéo dài khi sử dụng R-CVP so với CVP lần lượt là 33,6 và 14,7 tháng (p < 0,0001, phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian đáp ứng là 37,7 tháng trong nhóm R-CVP và 13,5 tháng trong nhóm CVP (p < 0,0001, phép kiểm log-rank). Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy rõ lợi ích lâm sàng (p=0,029, phép kiểm log-rank, phân tầng theo trung tâm): tỉ lệ sống thêm là 80.9% ở nhóm R-CVP so với 71.1% nhóm CVP tại thời điểm 53 tháng. Các kết quả từ ba nghiên cứu ngẫu nhiên khác sử dụng MabThera phối hợp hóa trị không phải CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) cũng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về tỉ lệ đáp ứng, các thông số tùy thuộc thời gian cũng như tỉ lệ sống thêm toàn bộ. Các kết quả chính từ 4 nghiên cứu được tóm tắt trong bảng dưới đây.

– Điều trị duy trì

Trong thử nghiệm tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 465 bệnh nhân u lympho không Hodgkin dạng nang tái phát/kháng trị được chọn ngẫu nhiên trong bước đầu tiên để điều trị khởi đầu với hoặc phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) hoặc MabThera phối hợp với CHOP (R-CHOP, n=234). Hai nhóm điều trị cân bằng về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Tổng số 334 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần sau liệu pháp ban đầu được chọn ngẫu nhiên vào bước thứ hai để điều trị duy trì bằng MabThera (n=167) hoặc quan sát (n=167). Điều trị duy trì bằng MabThera bao gồm truyền MabThera với liều duy nhất là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào cả hai phần của nghiên cứu. Sau trung vị thời gian quan sát là 31 tháng với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào giai đoạn khởi đầu, phác đồ R-CHOP đã làm cải thiện đáng kể kết quả của các bệnh nhân u lympho không Hodgkin dạng nang bị tái phát/kháng trị khi so sánh với phác đồ CHOP .Với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào pha duy trì của thử nghiệm, trung vị thời gian quan sát là 28 tháng từ khi chọn ngẫu nhiên cho điều trị duy trì. Điều trị duy trì bằng MabThera làm cải thiện các triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng và thống kê đối với kết cuộc chính, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên để điều trị duy trì đến khi bệnh tái phát, tiến triển hoặc chết) khi so sánh với nhóm quan sát đơn thuần (p < 0,0001, phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 42,2 tháng trong nhóm duy trì bằng MabThera so với 14,3 tháng trong nhóm quan sát. Bằng phương pháp phân tích phân tích hồi qui Cox, nguy cơ bệnh tiến triển hoặc chết giảm khoảng 61% ở nhóm điều trị duy trì bằng MabThera khi so với nhóm quan sát (khoảng tin cậy 95%; 45%-72%). Tỉ lệ bệnh nhân sống không bệnh tiến triển tại thời điểm 12 tháng theo ước tính Kaplan-Meier là 78% trong nhóm duy trì bằng MabThera so với 57% trong nhóm quan sát. Phân tích về tỉ lệ sống toàn bộ đã khẳng định lợi ích đáng kể của việc điều trị duy trì bằng MabThera hơn hẳn nhóm chứng (p=0,0039, phép kiểm log-rank). Điều trị duy trì bằng MabThera làm giảm 56% nguy cơ tử vong (khoảng tin cậy 95%; 22%-75%).Trung vị thời gian đến khi phải đổi điều trị u lympho dài hơn một cách có ý nghĩa khi điều trị duy trì bằng MabThera so với nhóm quan sát (38,8 tháng so với 20,1 tháng, p < 0,0001, phép kiểm log-rank). Nguy cơ phải chuyển sang điều trị mới giảm khoảng 50% (khoảng tin cậy 95%; 30%-64%). Ở những bệnh nhân đạt CR/CRu (đáp ứng toàn bộ/đáp ứng toàn bộ chưa được khẳng định) là đáp ứng tốt nhất trong quá trình điều trị gây đáp ứng, điều trị duy trì bằng MabThera làm kéo dài đáng kể trung vị thời gian sống không bệnh (DFS) so với nhóm quan sát (53,7 tháng so với 16,5 tháng, p=0,0003, phép kiểm log-rank) (Bảng 3). Nguy cơ tái phát ở những người đáp ứng toàn bộ giảm 67% (khoảng tin cậy 95%; 39%-82%).Lợi ích của việc điều trị duy trì bằng MabThera được khẳng định ở tất cả các phân tích dưới nhóm, không kể đến liệu pháp điều trị dẫn đầu (phác đồ CHOP hoặc R-CHOP) hoặc chất lượng đáp ứng với điều trị dẫn đầu (đáp ứng toàn bộ hoặc đáp ứng một phần) (Bảng 3). Điều trị duy trì bằng MabThera làm kéo dài trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ điều trị dẫn đầu CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 37,5 tháng so với 11,6 tháng, p 60 tuổi), giai đoạn (III, IV), tình trạng hoạt động cơ thể theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (0 so với > 0), các triệu chứng B (không, có), xâm nhập tủy xương (không so với có), điểm tiên lượng IPI (0-2 so với 3-5), điểm tiên lượng FLIPI (0-1, so với 2 so với 3-5), số vị trí ngoài hạch (0-1 so với > 1), số vị trí hạch (< 5 so với ≥ 5), số phác đồ điều trị trước đây (1 so với 2), đáp ứng tốt nhất với điều trị trước đây (đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần so với không thay đổi/bệnh tiến triển), hemoglobin (< 12 g/dL so với ≥ 12 g/dL), β2 microglobulin (< 3mg/L so với ≥ 3mg/L), LDH (tăng, không tăng)] ngoại trừ phân nhóm nhỏ những bệnh nhân có u lớn.U lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏaTrong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 399 bệnh nhân lớn tuổi chưa được điều trị trước đây (60-80 tuổi) u lympho tế bào B lớn lan tỏa được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu CHOP chuẩn (cyclophosphamide 750mg/m2, doxorubicin 50mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho đến liều tối đa là 2 mg vào ngày đầu tiên, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) 3 tuần một lần trong 8 liệu trình điều trị, hoặc MabThera 375mg/m2 phối hợp với CHOP (R-CHOP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của liệu trình điều trị.Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (197 bệnh nhân dùng phác đồ CHOP, 202 bệnh nhân dùng phác đồ R-CHOP), và có khoảng thời gian trung vị theo dõi là khoảng 31 tháng. Hai nhóm điều trị tương tự nhau về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Phân tích cuối cùng khẳng định rằng R-CHOP làm tăng một cách có ý nghĩa thời gian sống thêm không biến cố [(thông số hiệu quả chính, biến cố xảy ra khi bệnh nhân tử vong, tái phát hoặc u lympho tiến triển, hoặc phải dùng một phác đồ điều trị mới (p=0,0001)]. Ước tính Kaplan Meier về trung vị thời gian sống thêm không biến cố là 35 tháng ở nhóm R-CHOP so với 13 tháng ở nhóm CHOP, cho thấy giảm nguy cơ 41%. Ở tháng 24, ước tính sống thêm toàn bộ là 68,2% trong nhóm R-CHOP so với 57,4% trong nhóm CHOP. Phân tích tiếp theo về thời gian sống toàn bộ, được tiến hành với trung vị thời gian theo dõi là 60 tháng, đã khẳng định lợi ích của phác đồ điều trị R-CHOP so với CHOP (p=0,0071), cho thấy nguy cơ giảm 32%.Phân tích tất cả các thông số phụ (tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh tiến triển, thời gian sống không bệnh, thời gian đáp ứng) đã xác nhận hiệu quả điều trị của phác đồ R-CHOP so với phác đồ CHOP. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ sau liệu trình điều trị thứ 8 là 76,2% trong nhóm R-CHOP và 62,4% trong nhóm CHOP (p=0,0028). Nguy cơ bệnh tiến triển giảm khoảng 46% và nguy cơ tái phát giảm khoảng 51%.Ở tất cả các phân nhóm (giới tính, tuổi, chỉ số tiên lượng IPI được điều chỉnh theo tuổi, giai đoạn Ann Arbor, ECOG, Beta 2 Microglobulin, LDH, Albumin, các triệu chứng B, hạch lớn, vị trí ngoài hạch, xâm nhập tuỷ xương), tỉ số nguy cơ cho thời gian sống thêm không biến cố và sống thêm toàn bộ (R-CHOP so với CHOP) lần lượt là dưới 0,83 và 0,95; R-CHOP làm cải thiện kết quả ở cả những bệnh nhân có nguy cơ cao và thấp theo chỉ số tiên lượng IPI được hiệu chỉnh theo tuổi.Bệnh bạch cầu lympho mạn tính tái phát/kháng trị và chưa điều trị trước đóTrong 2 thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 817 bệnh nhân bệnh bạch cầu lympho mạn tính chưa điều trị trước đó và 552 bệnh nhân tái phát/kháng trị được phân bố ngẫu nhiên sử dụng hoặc là hóa trị liệu FC (fludarabine 25mg/m2, cyclophosphamide 250mg/m2, từ ngày 1 đến 3) mỗi 4 tuần trong 6 liệu trình hay MabThera phối hợp FC (R-FC). Liều sử dụng MabThera là 375mg/m2 một ngày trước khi hóa trị trong liệu trình đầu tiên và 500mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo. Hiệu quả được phân tích trên tổng số 810 bệnh nhân (403 R-FC, 407 FC) của nghiên cứu bước 1 và 552 bệnh nhân (276 R-FC, 276 FC) của nghiên cứu bệnh nhân tái phát/kháng trị.Trong nghiên cứu bước 1, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển là 40 tháng ở nhóm R-FC và 32 tháng ở nhóm FC (p < 0,001, phép kiểm log-rank ). Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy có cải thiện thời gian sống thêm ưu thế cho nhóm R-FC (p=0,0427, phép kiểm log-rank). Tuy nhiên, cần theo dõi dài hạn để khẳng định nhận xét này. Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển nhất quán ở đa số các phân nhóm bệnh nhân được phân tích theo nguy cơ lúc ban đầu.Trong nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển (kết quả chính) là 30,6 tháng nhóm R-FC và 20,6 tháng nhóm FC (p=0,0002, phép kiểm log-rank). Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển được quan sát ở đa số phân nhóm bệnh nhân phân tích theo nguy cơ bệnh lúc ban đầu. Thời gian sống thêm toàn bộ có tăng một ít nhưng không có ý nghĩa được ghi nhận ở nhóm R-FC so với nhóm FC.Kết quả từ các nghiên cứu khác sử dụng Mabthera phối hợp hóa trị (bao gồm CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine và cladribine) trong điều trị ung thư bạch cầu lympho mạn tính cũng cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao với tỉ lệ thời gian sống thêm không bệnh tiến triển hứa hẹn mà không làm tăng thêm độc tính điều trị.

– Viêm khớp dạng thấp

Tính hiệu quả và an toàn của MabThera trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp được chứng minh trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi, đa trung tâm.

Nghiên cứu 1 là nghiên cứu có so sánh mù đôi bao gồm 517 bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế TNF. Những bệnh nhân phù hợp là những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động, được chẩn đoán theo tiêu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR). Kết cuộc chính là tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng ACR20 vào tuần 24. Bệnh nhân được truyền hai lần 1000mg MabThera, mỗi lần được truyền sau khi truyền 100mg methylprednisolone và hai lần cách nhau khoảng 15 ngày. Tất cả các bệnh nhân đều được uống methotrexate (10-25mg/tuần) và 60mg prednisolone đường uống vào ngày 2-7 và 30mg vào ngày 8-14 sau lần truyền đầu tiên. Bệnh nhân được theo dõi sau 24 tuần để đánh giá kết cuộc dài hạn, bao gồm đánh giá qua X-quang vào tuần 56. Trong thời gian theo dõi, bệnh nhân có thể sử dụng thêm rituximab theo protocol nghiên cứu điều trị kéo dài nhãn mở.Nghiên cứu 2 là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, có đối chứng, đa giai thừa 3×3 so sánh hai hàm lượng liều khác nhau của rituximab có hoặc không một trong hai liệu pháp corticosteroid truyền tĩnh mạch với methotrexate dùng hàng tuần ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động không đáp ứng với điều trị với một hay nhiều thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARD) khác.Nghiên cứu 3 là nghiên cứu mù đôi, giả đôi, có đối chứng đánh giá đơn liệu pháp rituximab, và rituximab phối hợp với cyclophosphamide hoặc methotrexate ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động không có đáp ứng với một hoặc nhiều thuốc DMARD trước đây.Nhóm so sánh trong 3 nghiên cứu này được dùng methotrexate hàng tuần (10-25mg mỗi tuần).

Kết quả về diễn tiến bệnh

Trong tất cả ba nghiên cứu, rituximab 2 x 1000mg làm tăng đáng kể tỉ lệ bệnh nhân đạt ít nhất 20% cải thiện về điểm ACR so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần (Bảng 6). Hiệu quả điều trị là tương đương ở những bệnh nhân không phụ thuộc vào tình trạng yếu tố thấp, tuổi, giới, diện tích bề mặt cơ thể, chủng tộc, số lần điều trị trước đây hoặc tình trạng bệnh.Sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê được ghi nhận ở tất cả các yếu tố cấu thành của đáp ứng ACR [số khớp đau và sưng, đánh giá toàn bộ của bệnh nhân và bác sĩ, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP (mg/dL)].Trong nghiên cứu 3, đáp ứng ACR20 ở những bệnh nhân được điều trị với rituximab đơn thuần là 65% so với 38% điều trị bằng methotrexate đơn thuần (p=0,025).Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab có điểm diễn tiến bệnh (DAS28) giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần. Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp châu Âu) từ trung bình đến tốt nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexate đơn thuần.

Đáp ứng trên X-quang

Trong nghiên cứu 1, thực hiện ở bệnh nhân ít đáp ứng hay không dung nạp với một hay nhiều liệu pháp ức chế TNF, sự phá hủy cấu trúc khớp được đánh giá dựa theo hình ảnh X-quang và được diễn tả theo sự thay đổi tổng số điểm Sharp và các điểm hợp thành khác như điểm ăn mòn và điểm hẹp khe khớp. Tại thời điểm 56 tuần, bệnh nhân nhóm rituximab/methotrexate ít bị tiến triển trên X-quang hơn là bệnh nhân nhóm methotrexate đơn thuần. Tỉ lệ bệnh nhân không bị tiến triển ăn mòn khớp cao hơn ở nhóm rituximab sau 56 tuần.

Ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống

Những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab báo cáo có sự cải thiện ở tất cả các kết quả được ghi nhận ở tất cả các bệnh nhân (bảng câu hỏi HAQ-DI, FACIT-F và SF-36, Bảng 9 và 10). Giảm đáng kể chỉ số tàn tật (HAQ-DI), mệt mỏi (FACIT-F), và sự cải thiện ở cả lĩnh vực sức khỏe thể chất và tinh thần của SF-36 được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần.Mục thay đổi sức khỏe tâm thần: Thay đổi > 6,33 = được cải thiện, -6,33 ≤ Thay đổi < 6,33 = không thay đổi, Thay đổi 5,42 = được cải thiện, -5,42 ≤ Thay đổi < 5,42 = không thay đổi, Thay đổi 0,25) cao hơn những bệnh nhân dùng methotrexate đơn thuần.

Đánh giá xét nghiệm

Khoảng 10% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dương tính với thử nghiêm HACA trong các nghiên cứu lâm sàng. Sự xuất hiện HACA không liên quan đến tình trạng lâm sàng xấu đi hay tăng nguy cơ phản ứng với những lần truyền tiếp theo trong đa số bệnh nhân. Sự hiện diện của HACA có thể làm nặng hơn các phản ứng dị ứng tiêm truyền sau lần truyền thứ 2 của các đợt điều trị tiếp theo, và đã ghi nhận một số trường hợp hiếm gặp bị giảm khả năng tiêu tế bào B sau khi được điều trị những đợt tiếp theo.Ở những bệnh nhân có yếu tố thấp (RF) dương tính, nồng độ yếu tố thấp được ghi nhận là giảm đáng kể sau khi điều trị với rituximab trong tất cả ba nghiên cứu (trong khoảng 45-64%).Nồng độ globulin miễn dịch toàn phần huyết tương, tổng số tế bào lympho toàn phần, và các tế bào bạch cầu nói chung vẫn giữ trong giới hạn bình thường sau khi điều trị với MabThera, ngoại trừ sự giảm thoáng qua lượng các tế bào bạch cầu sau 4 tuần điều trị đầu tiên. Hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu với quai bị, rubella, thủy đậu, uốn ván, cúm và viêm phổi do liên cầu khuẩn vẩn giữ ổn định trong vòng 24 tuần sau khi dùng MabThera ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.Hiệu quả của rituximab lên sự thay đổi các dấu ấn sinh học được đánh giá ở những bệnh nhân trong nghiên cứu 3. Nghiên cứu phụ này đánh giá tác động của đợt điều trị rituximab đơn thuần lên nồng độ của các chất sinh hóa, bao gồm các chất phản ánh hiện tượng viêm (Interleukin 6, C Reactive protein, serum amyloid type A protein, Protein S100 isotype A8 và A9), tự kháng thể (RF và anti-cyclic citrullinated peptide immunoglobulin) và chất chuyển hóa xương [osteocalcin và procollagen 1N terminal peptide (P1NP)]. Điều trị bằng rituximab, hoặc dùng đơn thuần hoặc phối hợp với methotrexate hoặc cyclophosphamide đều làm giảm nồng độ các chất gây viêm một cách có ý nghĩa, so với methotrexate đơn thuần trong 24 tuần theo dõi đầu tiên. Nồng độ các chất đánh dấu sự chuyển hóa xương, osteocalcin và P1NP, tăng một cách có ý nghĩa ở nhóm rituximab so với nhóm dùng methotrexate đơn thuần.

Liệu pháp điều trị nhiều đợt

Trong các thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân được điều trị dựa trên mục tiêu điều trị hoặc là “Điều trị thuyên giảm bệnh” hoặc là “Điều trị theo nhu cầu” (PRN). Đợt điều trị nhắc lại của MabThera nhằm duy trì hoặc tăng cường hiệu quả điều trị không tùy thuộc vào mục tiêu điều trị (Điều trị thuyên giảm bệnh hoặc Điều trị theo nhu cầu). Tuy nhiên, nhìn chung Điều trị thuyên giảm bệnh đem lại đáp ứng tốt hơn và kiểm soát bệnh tật chặt chẽ hơn thể hiện qua các chỉ số ACRn, DAS28 và HAQ-DI qua các thời điểm đánh giá. Bệnh nhân được Điều trị theo nhu cầu thì giữa các đợt cũng gặp phải các triệu chứng bệnh tương tự như giai đoạn trước điều trị, biểu hiện qua điểm DAS28-ESR trở lại mức gần như trước khi điêu trị, cũng như các triệu chứng liên quan tới Viêm khớp dạng thấp khác.Thay đổi dương ACRn = Cải thiện. BL = ban đầu.

Dược động học

Phân bố

U lympho không HodgkinDựa trên phân tích dược động học dân số ở 298 bệnh nhân u lympho không Hodgkin sử dụng nhiều đợt tiêm truyền rituximab đơn trị hay phối hợp với CHOP, ước tính điển hình của thanh thải không chuyên biệt (CL1), thanh thải chuyên biệt (CL2) có thể bị ảnh hưởng bởi số lượng tế bào B hay kích thước khối u, và thể tích phân phối khoang trung tâm (V1) lần lượt là 0,14 l/ngày, 0,59 l/ngày, và 2,7 l/ngàyƯớc tính trung vị thời gian bán thải pha cuối của rituximab là 22 ngày (trong khoảng 61 đến 52 ngày). Số lượng tế bào có CD19 dương tính lúc ban đầu và kích thước của khối u cũng ảnh hưởng đến sự biến thiên của thanh thải chuyên biệt của rituximab ghi nhận từ 161 bệnh nhân sử dụng 375 mg/m2 tiêm truyền trong 4 tuần. Bệnh nhân có CL2 cao khi có số tế bào CD19 dương tính cao hay khối u lớn. Tuy nhiên, phần lớn những biến thiên giữa các cá thể về CL2 vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh số lượng tế bào CD19 dương tính và kích thước khối u. V1 thay đổi theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) và điều trị CHOP. Sự biến thiên của V1 (27,1% và 19,0%) do sự thay đổi của diện tích bề mặt cơ thể (trong khoảng 1,53 đến 2,32 m2) và điều trị CHOP đồng thời là tương đối nhỏ. Tuổi, giới tính, chủng tộc, và tình trạng hoạt động cơ thể đánh giá theo WHO không ảnh hưởng đến dược động học của rituximab. Phân tích này gợi ý cho thấy việc chỉnh liều của rituximab theo bất kỳ biến số đánh giá nào khó có thể làm giảm một cách đáng kể các biến thiên về dược động học.

203 bệnh nhân u lympho không Hodgkin chưa sử dụng rituximab trước đó được truyền rituximab 375 mg/m2 mỗi tuần trong 4 tuần. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) sau 4 lần truyền là 486 mcg/ml (trong khoảng từ 77,5 đến 996,6 mcg/ml). Nồng độ huyết thanh của rituximab cao nhất và thấp nhất tỉ lệ nghịch với giá trị ban đầu của số tế bào B có CD19 dương tính và kích thước của khối u. Nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định cao hơn ở những bệnh nhân đáp ứng điều trị so với bệnh nhân không đáp ứng. Nồng độ huyết thanh cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại (IWF) phân nhóm B, C, và D so với phân loại (IWF) phân nhóm A. Rituximab có thể được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân 3 – 6 tháng sau khi hoàn thành đợt điều trị cuối cùng.37 bệnh nhân u lympho không Hodgkin được truyền rituximab 375 mg/m2 mỗi tuần trong 8 tuần. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) tăng sau mỗi lần truyền tiếp theo, trung bình là 243 mcg/ml (trong khoảng 16-582 mcg/ml) sau lần truyền đầu tiên đến 550 mcg/ml (trong khoảng 171-1177 mcg/ml) sau lần truyền thứ tám.Đặc tính dược động học của rituximab khi truyền 6 lần, mỗi lần 375 mg/m2 phối hợp với 6 liệu trình hóa trị CHOP tương tự với đặc tính dược động học của rituximab khi sử dụng đơn thuần.

Bệnh bạch cầu lympho mạn tính

Rituximab được truyền với liều 375 mg/m2 ở liệu trình đầu tiên sau đó tăng lên 500 mg/m2 mỗi liệu trình trong 5 liệu trình tiếp theo phối hợp fludarabine và cyclophosphamide ở bệnh nhân ung thư bạch cầu lympho mạn tính. Nồng độ tối đa trung bình (Cmax) (N=15) là 408 mcg/ml (trong khoảng 97-764 mcg/ml) sau lần truyền thứ 5 với liều 500 mg/m2.

Viêm khớp dạng thấp

Sau hai lần truyền tĩnh mạch rituximab với liều 1000mg, cách nhau 2 tuần, thời gian bán thải pha cuối trung bình là 20,8 ngày (trong khoảng 8,58 đến 35,9 ngày), độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,23 l/ngày (trong khoảng 0,091 đến 0,67 l/ngày), và thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,6 l (trong khoảng 1,7 đến 7,51 l). Phân tích dược động học dân số trên cùng dữ liệu cho các giá trị trung bình tương đương đối với độ thanh thải toàn thân và thời gian bán thải, lần lượt là 0,26 l/ngày và 20,4 ngày. Phân tích dược động học dân số cho thấy BSA (diện tích bề mặt cơ thể) và giới tính là những yếu tố có ý nghĩa nhất để giải thích sự biến thiên giữa các cá thể về thông số dược động học. Sau khi hiệu chỉnh về BSA, những bệnh nhân nam có thể tích phân bố lớn hơn và độ thanh thải nhanh hơn những bệnh nhân nữ. Sự khác nhau về dược động học có liên quan đến giới không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sàng và không cần phải điều chỉnh liều. Sau khi dùng đường tĩnh mạch rituximab liều 500mg và 1000mg vào hai lần, cách nhau hai tuần, giá trị Cmax trung bình là 183 mcg/ml (trong khoảng 81,8 đến 279 mcg/ml) và 370 mcg/ml (212 đến 637 mcg/ml), và thời gian bán thải trung bình lần lượt là 17,9 ngày (trong khoảng 12,3 đến 31,3 ngày) và 19,7 ngày (trong khoảng 12,3 đến 34,6 ngày). Không có số liệu dược động học cho những bệnh nhân được điều trị nhiều đợt. Các thông số dược động học ở những người có đáp ứng kém đối với các chất ức chế TNF, sau khi dùng cùng một liều điều trị (2 x 1000mg, tiêm tĩnh mạch, cách nhau hai tuần), tương đương với nồng độ huyết thanh tối đa trung bình là 369mcg/ml và thời gian bán thải pha cuối trung bình là 19,2 ngày.- Đào thải: Xem phần Phân bố.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Chưa có số liệu về dược động học ở những bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận.

Chỉ định/Công dụng

U lympho không Hodgkin dòng B, CD20 dương tính. Bệnh nhân u lympho thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước đó, kết hợp với hoá trị liệu dưới hình thức điều trị duy trì trên bệnh nhân u lympho thể nang tái phát/không đáp ứng, sau khi có đáp ứng với điều trị khởi đầu bằng hóa trị liệu có hoặc không có MabThera.

Đơn trị liệu cho bệnh nhân u lympho thể nang giai đoạn III-IV kháng trị hoá trị liệu hoặc tái phát lần thứ hai hoặc

Bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B lớn có CD20 dương tính, kết hợp với hoá trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorub icin, vincristine và prednisone).

Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tínhMabthera phối hợp với hóa trị liệu được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL) chưa điều trị trước đó và bệnh nhân bị tái phát hoặc kháng hóa trị.

Viêm khớp dạng thấp. MabThera phối hợp với methotrexate được chỉ định để điều trị ở người lớn mắc viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng có đáp ứng kém hoặc không dung nạp với các thuốc chống thấp (DMARD) bao gồm một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF).MabThera cho thấy làm giảm tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp được đánh giá bằng X-quang, cải thiện hoạt động chức năng và tạo được đáp ứng đáng kể trên lâm sàng khi được dùng phối hợp với methotrexate.

Liều lượng & Cách dùng

Tổng quát

MabThera nên được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch qua một dây truyền riêng. Không được dùng dịch pha truyền để tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh.

Trước mỗi lần truyền MabThera nên dùng trước một thuốc giảm đau/hạ sốt (ví dụ paracetamol) và một thuốc kháng histamin (ví dụ diphenhydramine). Glucocorticoide cũng nên được cân nhắc dùng trước khi truyền MabThera nếu MabThera không được dùng phối hợp với hóa trị liệu có chứa steroid (xem phần “Liều chuẩn” ở dưới).

Liều chuẩn

U lympho không Hodgkin có grade thấp hoặc thể nang

Điều trị khởi đầu:

Liều khuyến cáo của MabThera được dùng đơn trị liệu cho người trưởng thành là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA), được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch (xem phần “Lần truyền đầu tiên” và “Những lần truyền tiếp theo” ở dưới) mỗi tuần một lần trong 4 tuần.Liều khuyến cáo của MabThera phối hợp với phác đồ hóa trị là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA) trong từng đợt như sau:

– 8 liệu trình với phác đồ R-CVP (21 ngày/liệu trình)- 8 liệu trình với phác đồ R-MCP (28 ngày/liệu trình)- 8 liệu trình với phác đồ R-CHOP (21 ngày/liệu trình ); 6 liệu trình nếu lui bệnh hoàn toàn sau 4 liệu trình điều trị.

– 6 liệu trình với R-CHVP-Interferon (21 ngày/liệu trình)Mabthera nên được dùng vào ngày thứ nhất của mỗi liệu trình hoá trị sau khi truyền tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóa trị, nếu có.

Điều trị lại sau tái phát:

Bệnh nhân đã có đáp ứng với MabThera trước đây được điều trị lại với MabThera ở liều 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong 4 tuần (xem phần Điều trị lại, hàng tuần với 4 liều).

Điều trị duy trì:

Bệnh nhân có đáp ứng với việc điều trị khởi đầu có thể điều trị duy trì với MabThera với liều 375mg/m2diện tích bề mặt cơ thể mỗi ba tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa hai năm.

U lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa

Nên dùng MabThera phối hợp với phác đồ hóa trị CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone và vincristine). Liều khuyến cáo của MabThera là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể, được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi liệu trình hóa trị trong 8 liệu trình sau khi tiêm tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của phác đồ hóa trị CHOP. Các thuốc khác của CHOP nên được cho sau khi dùng MabThera (xem phần “Lần truyền đầu tiên” và “Những lần truyền tiếp theo” ở dưới).

Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính (CLL)

Để giảm nguy cơ của hội chứng ly giải khối u nên phòng ngừa bằng cách bù đủ nước và sử dụng các thuốc ức chế tổng hợp acid uric 48 giờ trước khi bắt đầu điều trị bệnh nhân bị CLL. Với bệnh nhân CLL có số lượng tế bào lympho cao > 25 × 109/l, khuyến cáo sử dụng prednisone/prednisolone 100mg tiêm tĩnh mạch ngay trước khi truyền MabThera để giảm tỷ lệ cũng như mức độ của các phản ứng do truyền thuốc và/hoặc hội chứng phóng thích cytokine. Ở bệnh nhân chưa điều trị trước đó và bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị, liều khuyến cáo của MabThera khi kết hợp với hóa trị liệu là 375mg/m2 bề mặt cơ thể truyền vào ngày 1 của liệu trình điều trị đầu tiên sau đó là 500mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo trong tổng số 6 liệu trình điều trị (xem phần Hiệu quả/Các thử nghiệm lâm sàng). Các thuốc hóa trị nên sử dụng sau khi truyền MabThera.

Lần truyền đầu tiên: Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50mg/giờ; tiếp theo, tốc độ có thể tăng thêm 50mg/giờ mỗi 30 phút tới tối đa là 400mg/giờ.

Những lần truyền tiếp theo: Những lần truyền tiếp theo của MabThera có thể được bắt đầu với tốc độ 100mg/giờ và tăng thêm 100mg/giờ mỗi 30 phút tới liều tối đa là 400mg/giờ.Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị: Không nên giảm liều của MabThera. Khi MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều chuẩn của các thuốc hóa trị.

Viêm khớp dạng thấp

Một liệu trình điều trị bằng MabThera bao gồm hai lần truyền tĩnh mạch 1000mg. Liều khuyến cáo là 1000mg MabThera truyền tĩnh mạch và tiếp theo bởi 1000mg truyền tĩnh mạch lần thứ hai, hai tuần sau đó.

Vào tuần thứ 24 kể từ sau đợt điều trị trước, việc cần thiết điều trị đợt tiếp theo nên được tiến hành dựa trên mức độ tăng thêm hoặc điểm diễn tiến bệnh DAS28-ESR tăng trở lại ở mức trên 2,6 điểm (điều trị thuyên giảm bệnh) (xem phần Viêm khớp dạng th ấp trong phần Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng). Đợt điều trị mới có thể bắt đầu sớm hơn cho bệnh nhân nhưng khoảng cách giữa hai đợt không nên ngắn hơn 16 tuần.Những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nên được điều trị methylprednisolone 100mg tiêm tĩnh mạch 30 phút trước khi dùng MabThera để làm giảm tỉ lệ và mức độ của các phản ứng do tiêm truyền cấp tính (xem phần Cảnh báo).

Lần truyền đầu tiên của mỗi đợt điều trị:

Tốc độ truyền khởi đầu được khuyến cáo là 50mg/giờ; sau 30 phút đầu tiên, có thể tăng thêm 50mg/giờ mỗi 30 phút, đến mức tối đa là 400mg/giờ.* Lần truyền thứ hai của mỗi đợt điều trịCác liều tiếp theo của MabThera có thể được truyền với tốc độ khởi đầu là 100mg/giờ, và tăng thêm 100mg/giờ mỗi 30 phút, đến mức tối đa là 400mg/giờ.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Trẻ em và thanh thiếu niên: Tính an toàn và hiệu quả của MabThera ở bệnh nhi chưa được xác định.

Người già: Không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân lớn tuổi (tuổi > 65).

Các hướng dẫn sử dụng, thao tác và huỷ bỏ

Rút lượng thuốc MabThera theo yêu cầu dưới điều kiện vô trùng và pha loãng trong túi truyền chứa dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch muối sinh lý 0,9% vô khuẩn, không có chất gây sốt tới nồng độ rituximab được tính là 1-4mg/ml. Để trộn dung dịch, nhẹ nhàng dốc ngược túi truyền để tránh tạo bọt. Các thuốc dùng đường tiêm nên được kiểm tra bằng mắt xem có cặn hoặc đổi màu trước khi dùng.Dung dịch truyền MabThera sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hoá học trong 24 giờ ở nhiệt độ 2-8oC và 12 giờ sau đó tại nhiệt độ phòng.

Cảnh báo

Bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính

Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc

MabThera gây ra các phản ứng có liên quan đến truyền, có thể có liên quan đến sự giải phóng các cytokines và/hoặc các chất trung gian hóa học khác. Các phản ứng có liên quan đến truyền nặng có thể không phân biệt được về mặt lâm sàng với các phản ứng quá mẫn hoặc hội chứng phóng thích cytokines. Các phản ứng liên quan đến truyền nghiêm trọng với hậu quả chết người được ghi nhận trong quá trình sử dụng sau khi lưu hành trên thị trường. Các phản ứng nghiêm trọng thường biểu hiện trong vòng 30 phút đến 2 giờ sau khi bắt đầu truyền MabThera lần đầu tiên, đặc trưng bởi các biến cố ở phổi và bao gồm, trong một số trường hợp, ly giải nhanh khối u và các biểu hiện của hội chứng ly giải khối ungoài các triệu chứng sốt, ớn lạnh, run, hạ huyết áp, mề đay, phù mạch và các hội chứng khác (xem phần Cảnh báo và phần Tác dụng ngoại ý). Bệnh nhân có khối u lớn hoặc có nhiều tế bào ác tính lưu hành (> 25 x 109/l) như là những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính và u lympho tế bào vỏ có thể có nguy cơ cao bị các phản ứng có liên quan đến truyền nghiêm trọng. Những triệu chứng của phản ứng do truyền thường hồi phục khi ngừng truyền. Việc điều trị các triệu chứng có liên quan đến truyền với diphenhydramine và acetaminophen được khuyến cáo. Việc điều trị thêm với các thuốc làm giãn phế quản hoặc truyền tĩnh mạch dung dịch muối sinh lý có thể được chỉ định. Trong phần lớn các trường hợp, việc truyền có thể bắt đầu lại với tốc độ giảm 50% (ví dụ từ 100mg/giờ xuống còn 50mg/giờ) khi các triệu chứng hết hoàn toàn. Phần lớn bệnh nhân có các phản ứng liên quan đến truyền không đe dọa mạng sống có khả năng hoàn tất liệu trình điều trị MabThera. Các phản ứng phản vệ và quá mẫn khác được ghi nhận sau khi dùng protein đường tĩnh mạch cho bệnh nhân. Epinephrine, các thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng quá mẫn với MabThera.

Bệnh nhân có số tế bào ác tính lưu hành cao (> 25 x109/l) hoặc khối u lớn như là những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính và u lympho tế bào vỏ, có thể có nguy cơ cao hơn đặc biệt là các phản ứng liên quan đến truyền nghiêm trọng, nên được điều trị một cách hết sức thận trọng. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ trong suốt lần truyền đầu tiên. Nên cân nhắc việc giảm tốc độ truyền cho lần truyền đầu tiên ở những bệnh nhân này hoặc chia liều dùng trong 2 ngày trong suốt đợt đầu và các đợt tiếp theo nếu số bạch cầu lympho > 25 x 109/l.

Các phản ứng phổi

Các phản ứng phổi bao gồm giảm oxy máu, thâm nhiễm phổi, và suy hô hấp cấp. Co thắt phế quản nặng và khó thở xảy ra trước trong một số trường hợp biến cố kể trên. Trong một vài trường hợp, các triệu chứng nặng dần, trong khi ở những trường hợp khác có sự cải thiện ban đầu, sau đó những triệu chứng xấu đi về mặt lâm sàng. Vì vậy, những bệnh nhân có các phản ứng phổi hoặc các triệu chứng có liên quan đến truyền nghiêm trọng nên được theo dõi cẩn thận cho đến khi các triệu chứng của họ biến mất hoàn toàn. Bệnh nhân có tiền sử suy hô hấp hoặc những người có thâm nhiễm khối u ở phổi có thể có nguy cơ cao bị hậu quả xấu và phải được lưu ý nhiều khi điều trị. Suy hô hấp cấp có thể đi kèm với các biến cố như thâm nhiễm mô kẽ phổi hay phù phổi, có thể phát hiện được khi chụp X-quang ngực. Hội chứng này thường biểu hiện trong vòng một hoặc hai giờ sau lần tiêm truyền đầu tiên. Ở các bệnh nhân có biến cố nặng ở phổi, nên ngưng tiêm truyền ngay lập tức và điều trị tích cực các triệu chứng (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Sự ly giải nhanh khối u

MabThera là chất trung gian làm tiêu nhanh các tế bào CD20 dương tính lành tính và ác tính. Các triệu chứng cơ năng và thực thể (ví dụ tăng u rê máu, tăng kali máu, giảm canxi máu, tăng phosphate máu, suy thận cấp, LDH tăng) phù hợp với hội chứng ly giải khối u (TLS) đã được ghi nhận xảy ra sau khi truyền MabThera lần đầu tiên ở những bệnh nhân có nhiều tế bào lympho ác tính lưu hành. Nên cân nhắc việc phòng hội chứng ly giải khối u ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện sự ly giải khối u nhanh [ví dụ bệnh nhân có khối u lớn hoặc số tế bào ác tính lưu hành cao (> 25×109/l) như là những bệnh nhân bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính và u lympho tế bào vỏ]. Những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ và phải làm các xét nghiệm thích hợp. Nên điều trị thuốc đầy đủ cho những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của hiện tượng ly giải nhanh khối u. Sau khi đã điều trị và thuyên giảm hoàn toàn các triệu chứng cơ năng và thực thể, điều trị MabThera sau đó được tiến hành cùng với liệu pháp dự phòng hội chứng ly giải khối u ở một số ít trường hợp. Việc truyền MabThera nên được thực hiện ở môi trường có đầy đủ trang thiết bị cấp cứu, và dưới sự giám sát chặt chẽ của các bác sĩ chuyên khoa ung thư /huyết học có kinh nghiệm.

Tim mạch

Do hạ huyết áp có thể xảy ra trong khi truyền MabThera, nên cân nhắc ngưng các thuốc chống tăng huyết áp 12 giờ trước và trong quá trình truyền MabThera. Đau thắt ngực hoặc loạn nhịp tim, như là cuồng và rung nhĩ đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị với MabThera. Vì vậy nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch.

Xét nghiệm máu

Mặc dù MabThera đơn trị liệu không gây ức chế tủy, nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân có lượng bạch cầu trung tính < 1 ,5 x 109/l và/hoặc lượng tiểu cầu < 75 x 109/l, vì những kinh nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân này còn hạn chế.MabThera cũng được dùng ở những bệnh nhân đang ghép tủy tự thân và trong các nhóm nguy cơ khác có thể có chức năng tuỷ giảm mà không gây độc tính lên tủy.Xét nghiệm định kỳ công thức máu đầy đủ nên được cân nhắc, bao gồm lượng tiểu cầu, trong quá trình đơn trị với MabThera/Rituxan. Khi MabThera được dùng phối hợp với phác đồ CHOP hoặc CVP, nên tiến hành kiểm tra công thức máu đầy đủ định kỳ theo thường quy.

Nhiễm trùng

Không nên sử dụng MabThera ở bệnh nhân đang bị nhiễm trùng nặng.* Nhiễm viêm gan BCác trường hợp tái kích hoạt viêm gan B, bao gồm các báo cáo về viêm gan tối cấp, có khi gây tử vong, đã được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng rituximab, mặc dù đa số những bệnh nhân này cũng đã dùng hóa trị liệu độc tế bào. Những báo cáo này bị nhiễu bởi tình trạng bệnh đang có và hóa trị liệu độc tế bào.Việc sàng lọc vi-rút viêm gan B (HBV) nên được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị với MabThera/Rituxan theo hướng dẫn. Bệnh nhân viêm gan B không nên điều trị bằng MabThera/Rituxan. Bệnh nhân có huyết thanh HBV dương tính nên được tham vấn bởi các chuyên gia về bệnh gan trước khi bắt đầu điều trị đồng thời nên được theo dõi và kiểm soát theo các tiêu chuẩn y tế tại cơ sở điều trị để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt động.

Bệnh não đa ổ tiến triển (PML)

Một vài trường hợp rất hiếm gặp bệnh não đa ổ tiến triển đã được báo cáo sau khi thuốc lưu hành trên thị trường trong điều trị u lympho không Hodgkin với MabThera. Phần lớn số bệnh nhân trên được điều trị MabThera trong phác đồ kết hợp với hóa trị liệu hoặc như một phần của ghép tế bào gốc tạo máu. Khi điều trị các trường hợp u lympho không Hodgkin, các thầy thuốc cần phải nghĩ tới khả năng bệnh não đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt trên các bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và nên tham khảo ý kiến của bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Tiêm chủng

Chưa có nghiên cứu về sự an toàn khi tiêm chủng vắc xin virus sống sau khi điều trị bằng MabThera và vắc xin virus sống không được khuyên dùng.Bệnh nhân điều trị với MabThera có thể sử dụng vắc xin không phải là vi sinh sống. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng đối với loại vắc xin này có thể bị giảm. Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, các bệnh nhân u lympho không Hodgkin có độ ác tính thấp bị tái phát sử dụng đơn trị liệu MabThera được so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh không điều trị có tỉ lệ đáp ứng thấp hơn với vắc xin với kháng nguyên uốn ván nhắc lại (16% so với 81%) và tân kháng nguyên Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% so với 69% khi đánh giá để phát hiện tăng hiệu giá kháng thể lên gấp 2 lần).

Hiệu giá kháng thể trung bình trước điều trị với nhiều loại kháng nguyên (Streptococcus pneumoniae, cúm A, quai bị, rubella, thủy đậu) được duy trì trong ít nhất 6 tháng sau khi điều trị với MabThera.

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA)

Các phản ứng do truyền thuốcMabThera có thể gây các phản ứng do truyền thuốc, có thể có liên quan tới sự phóng thích các cytokine và/hoặc các chất trung gian hoá học khác. Dùng trước glucocorticoid tiêm tĩnh mạch làm giảm đáng kể tỉ lệ và độ trầm trọng của các phản ứng này (xem phần Tác dụng ngoại ý).Đa số các phản ứng do truyền thuốc được ghi nhận là nhẹ đến trung bình. Tỉ lệ bệnh nhân bị các phản ứng truyền giảm ở những lần truyền tiếp theo. Các phản ứng được ghi nhận thường có thể hồi phục khi giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền MabThera và dùng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine, và đôi khi dùng oxy, dung dịch muối đẳng trương truyền tĩnh mạch hoặc các thuốc giãn phế quản, và glucocorticoid nếu cần. Trong phần lớn các trường hợp, việc truyền có thể bắt đầu lại với tốc độ giảm 50% (ví dụ từ 100mg/giờ xuống còn 50mg/giờ) khi các triệu chứng hết hoàn toàn.

Các phản ứng phản vệ và các dạng quá mẫn khác được ghi nhận sau khi dùng protein đường tĩnh mạch cho bệnh nhân. Các thuốc để điều trị các phản ứng quá mẫn, ví dụ epinephrine, các thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng dị ứng trong quá trình dùng MabThera.

Trong các nghiên cứu lâm sàng 10/990 (1%) bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp được truyền MabThera lần đầu tiên với bất kỳ liều nào có phản ứng nặng trong quá trình truyền. Nên dùng MabThera trong môi trường có đầy đủ trang thiết bị cấp cứu, và dưới sự giám sát chặt chẽ của các bác sĩ có kinh nghiệm.Do hạ huyết áp có thể xảy ra trong quá trình truyền MabThera, nên cân nhắc ngưng các thuốc điều trị cao huyết áp 12 giờ trước khi truyền MabThera.Đau thắt ngực, hoặc loạn nhịp tim như là suy tim có cuồng hoặc rung nhĩ hoặc nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở những bệnh nhân có u lympho không Hodgkin được điều trị với MabThera. Vì vậy những bệnh nhân có tiền sử bị bệnh tim và/hoặc những người đang dùng thuốc độc cho tim cần phải được theo dõi chặt chẽ trong khi truyền.* Nhiễm trùngDựa vào cơ chế tác dụng của MabThera và y văn cho rằng các tế bào B đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì đáp ứng miễn dịch bình thường, bệnh nhân có thể có nguy cơ cao bị nhiễm trùng sau khi điều trị MabThera. Không nên dùng MabThera cho những bệnh nhân đang bị nhiễm trùng hoặc những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ trong trường hợp giảm gammaglobulin máu hoặc hàm lượng CD4 hoặc CD8 rất thấp). Các bác sĩ nên thận trọng khi dùng MabThera ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái đi tái lại hoặc mãn tính hoặc tình trạng bệnh lý có sẵn có thể làm cho bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Bệnh nhân bị nhiễm trùng sau khi điều trị MabThera nên được đánh giá một cách nhanh chóng và được điều trị thích hợp.

Bệnh não đa ổ tiến triển

Một vài trường hợp tử vong do bệnh não đa ổ tiến triển đã được ghi nhận khi sử dụng MabThera trong điều trị các bệnh tự miễn. Các trường hợp được báo cáo là những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ với bệnh não đa ổ tiến triển, bao gồm cả các bệnh mắc từ trước, sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch trong thời gian kéo dài hoặc hoá trị liệu kéo dài. Bệnh não đa ổ tiến triển cũng gặp trên các bệnh nhân mắc bệnh tự miễn mà không điều trị với MabThera. Khi điều trị các trường hợp bệnh tự miễn, các thầy thuốc cần phải nghĩ tới khả năng bệnh não đa ổ tiến triển trong chẩn đoán phân biệt trên các bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và nên tham khảo ý kiến của bác sĩ thần kinh khi có chỉ định trên lâm sàng.

Tiêm chủng

Các bác sĩ nên xem xét tình trạng tiêm chủng của bệnh nhân và tuân theo các hướng dẫn hiện hành về tiêm chủng trước khi sử dụng MabThera. Nên hoàn tất tiêm chủng ít nhất 4 tuần trước khi sử dụng MabThera lần đầu tiên.Chưa có nghiên cứu về sự an toàn khi tiêm chủng vắc xin virus sống sau khi điều trị bằng MabThera. Vắc xin virus sống không được khuyên dùng khi sử dụng MabThera hay khi có sự tiêu diệt của các tế bào B ngoại biên.Bệnh nhân điều trị với MabThera có thể sử dụng vắc xin không có nguồn gốc là virus sống. Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng đối với loại vắc xin này có thể bị giảm. Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng MabThera và Methotrexate có tỉ lệ đáp ứng tương tự với kháng nguyên uốn ván nhắc lại (39% so với 42%), giảm tỉ lệ đáp ứng đối với vắc xin polysaccharide phế cầu (43% so với 82% đối với ít nhất 2 dạng típ huyết thanh kháng thể phế cầu) và kháng nguyên Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (47% so với 93%) khi sử dụng ít nhất 6 tháng sau khi dùng MabThera so với bệnh nhân chỉ sử dụng methotrexate. Nếu như cần sử dụng vắc xin có nguồn gốc không phải là virus sống trong khi đang dùng MabThera, nên hoàn tất tiêm chủng ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu liệu trình MabThera tiếp theo.Trong toàn bộ kinh nghiệm sử dụng MabThera điều trị lặp lại sau hơn một năm, tỉ lệ bệnh nhân có hiệu giá kháng thể dương tính chống lại S. pneumoniae, cúm, sởi, rubella, thủy đậu và độc tính uốn ván nói chung không thay đổi so với ban đầu.

Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về tác động của MabThera lên khả năng lái xe và vận hành máy móc mặc dù hoạt tính dược lực học và các tác động ng oại ý được ghi nhận cho đến nay không chỉ ra tác động nào giống như vậy.

Quá liều

Kinh nghiệm về việc sử dụng liều cao hơn liều đã được cho phép để truyền MabThera/Rituxan tĩnh mạch trong những thử nghiệm lâm sàng là hạn chế. Liều truyền tĩnh mạch cao nhất được thử nghiệm trên người là 5000 mg (2250 mg/m2), được thử nghiệm trong một nghiên cứu tăng liều dần dần trên bệnh nhân mắc bệnh Bạch huyết dòng lympho mạn tính. Những bệnh nhân có biểu hiện quá liều được ngừng truyền thuốc ngay lập tức và được theo dõi chặt.Cân nhắc việc theo dõi thường xuyên công thức máu và sự tăng nguy cơ nhiễm trùng khi có sự tiêu tế bào B.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thaiCác globulin miễn dịch IgG qua được hàng rào nhau thai

Các nghiên cứu về độc tính trên sự phát triển đã được tiến hành ở khỉ cynomolgus không cho thấy bằng chứng gây độc phôi trong tử cung. Những con thú mới sinh từ những con mẹ đã dùng MabThera được ghi nhận bị tiêu tế bào B trong giai đoạn sau sinh.Số lượng tế bào B ở trẻ sơ sinh sau khi người mẹ dùng MabThera chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có các dữ liệu đầy đủ và có so sánh chặt chẽ từ các nghiên cứu ở những phụ nữ có thai. Tuy nhiên giảm tế bào B và giảm lympho bào thoáng qua đã được ghi nhận trên vài trẻ mới sinh từ những bà mẹ có sử dụng MabThera trong quá trình mang thai. Vì những lý do này không nên dùng MabThera cho phụ nữ có thai trừ khi những lợi ích mang lại nhiều hơn hẳn nguy cơ tiềm tàng.

Phụ nữ ở lứa tuổi sinh đẻ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong suốt quá trình điều trị và cho đến 12 tháng sau khi điều trị với MabThera.

Cho con bú

Người ta cũng chưa biết rằng liệu rituximab có được tiết qua sữa mẹ không. Tuy nhiên vì IgG của mẹ có trong sữa, không nên dùng MabThera cho người mẹ đang cho bú.

Tương tác

Hiện tại, có ít số liệu về khả năng tương tác thuốc với MabThera.

Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, không có thay đổi về dược động học của fludarabine hay cyclophosphamide khi phối hợp rituximab và cũng không có sự ảnh hưởng rõ rệt của fludarabine và cyclophosphamide đối với dược động học của rituximab.Dùng cùng với methotrexate không có tác động lên dược động học của MabThera ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.Bệnh nhân có hiệu giá kháng thể kháng chuột ở người (HAMA) hoặc kháng thể kháng thể khảm ở người (HACA) có thể có các phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn khi sử dụng các kháng thể đơn dòng khác với mục đích chẩn đoán hoặc điều trị.

Tương kỵ

Không có tương tác giữa Mabthera với polyvinyl chloride hoặc túi polyethylen hoặc bộ tiêm truyền.

Tác dụng ngoại ý

Các thử nghiệm lâm sàng

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học

Tần suất các tác dụng phụ được báo cáo khi sử dụng MabThera đơn trị hay phối hợp hóa trị được tóm tắt trong bảng dưới đây dựa vào số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Các tác dụng phụ này xảy ra trong các nghiên cứu một nhóm hay xảy ra với tần suất khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng trong ít nhất một trong những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên chính. Các tác dụng phụ được thêm vào hạng mục thích hợp trong bảng dưới đây theo tỉ lệ cao nhất trong bất kỳ nghiên cứu lâm sàng chính nào. Các tác dụng phụ cũng được liệt kê theo thứ tự giảm dần về mức độ trầm trọng. Tần suất xảy ra tác dụng phụ được định nghĩa như sau: rất thường xảy ra ≥ 1/10, thường xảy ra ≥ 1/100 đến < 1/10 và ít xảy ra ≥ 1/1000 đến < 1/100.Đơn trị liệu MabThera/điều trị duy trìSố liệu trong bảng dưới đây dựa trên các nghiên cứu lâm sàng một nhóm bao gồm 356 bệnh nhân u lympho thể nang có độ ác tính thấp được điều trị với MabThera đơn trị hàng tuần với liều 375mg/m2 ở phần lớn các bệnh nhân và có 25 bệnh nhân sử dụng MabThera với liều 500mg/m2 hàng tuần với 4 liều trong nghiên cứu pha I (xem phần Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng để biết thêm chi tiết). Bảng này cũng có những tác dụng ngoại ý dựa trên số liệu từ 166 bệnh nhân bị u lympho thể nang sử dụng MabThera điều trị duy trì đến 2 năm tiếp theo đáp ứng với điều trị dẫn đầu với phác đồ CHOP hay R-CHOP (xem phần Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng để biết thêm chi tiết). Các tác dụng ngoại ý được báo cáo cho tới 12 tháng sau khi điều trị đơn trị và 1 tháng sau khi điều trị duy trì MabThera.Tỷ lệ được tính dựa trên mọi mức độ phản ứng (từ trung bình tới trầm trọng), trừ những phần được đánh dấu "+" tỷ lệ được tính trên phản ứng trầm trọng (được xác định là ≥ độ 3 của tiêu chuẩn độc tính thông thường NCI). Chỉ ghi nhận những tác dụng ngoại ý có tần suất cao nhất.Mabthera trong kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị u lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu lympho mạn tínhNhững tác dụng ngoại ý nêu trong bảng dưới đây dựa trên dữ liệu trong nhóm có sử dụng MabThera từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng sử dụng đơn trị liệu hay điều trị duy trì MabThera và/hoặc những tác dụng ngoại ý xuất hiện với tỷ lệ cao hơn trong các nhóm: 202 bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan tỏa điều trị với phác đồ R-CHOP, 234 và 162 bệnh nhân u lympho thể nang điều trị với R-CHOP hoặc R-CVP, 397 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính chưa điều trị trước đó và 274 bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị sử dụng rituximab phối hợp với fludarabine và cyclophosphamide (R-FC) (xem phầnHiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng để biết thêm chi tiết).Tỷ lệ được tính dựa trên các phản ứng trầm trọng. Trong thử nghiệm lâm sàng phản ứng trầm trọng được xác định là ≥ độ 3 của tiêu chuẩn độc tính thông thường NCI. Chỉ ghi nhận những tác dụng ngoại ý có tần suất cao nhất. Một số các tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận dù với tỷ lệ tương đương (khác biệt < 2% giữa 2 nhóm) hoặc tỷ lệ của nhóm MabThera thấp hơn so vói nhóm đối chứng như: độc tính huyết học, nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường tiểu, shock nhiễm khuẩn, nhiễm trùng phổi bội nhiễm, nhiễm trùng cơ quan ghép, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, nhiễm trùng phổi, chảy nước mũi, phù phổi, suy tim, rối loạn cảm giác, huyết khối tĩnh mạch, viêm niêm mạc không đặc hiệu, bệnh giống cúm, phù chi dưới, phân suất tống máu bất thường, sốt, sức khỏe toàn thân giảm, té ngã, suy đa tạng, huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, cấy máu dương tính, đái tháo đường khó kiểm soát.Đặc tính an toàn của MabThera khi phối hợp với hóa trị liệu (CHOP, MCP, CHVP-IFN) tương tự như đặc tính an toàn của MabThera và CVP, CHOP hay FC với dân số tương đương.Các thông tin về các tác dụng ngoại ý trầm trọng và chọn lọcCác phản ứng có liên quan đến truyền:Điều trị đơn trị liệu 4 tuầnHạ huyết áp, sốt, ớn lạnh, rét run, nổi mề đay, co thắt phế quản, cảm giác sưng ở lưỡi hay họng (phù mạch), buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa, khó thở, viêm mũi, nôn, đỏ bừng mặt, và đau tại nơi có bướu xảy ra trong quá trình truyền MabThera. Các triệu chứng có liên quan đến truyền xảy ra ở đa số các bệnh nhân trong quá trình truyền MabThera lần đầu tiên (xem phần Cảnh báo).Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)Các phản ứng có liên quan đến truyền xảy ra lên đến 12% bệnh nhân ở liệu trình điều trị rituximab kết hợp với hóa trị đầu tiên. Tỉ lệ các phản ứng có liên quan đến truyền giảm xuống còn dưới 1% ở lần truyền thứ 8. Các dấu hiệu và triệu chứng tương tự với các phản ứng quan sát được ở các bệnh nhân đơn trị liệu (xem phần Cảnh báo và Tác dụng ngoại ý/Đơn trị liệu MabThera). Ngoài ra, còn có các tác dụng ngoại ý khác như khó tiêu, phát ban, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, hội chứng ly giải khối u. Các phản ứng được ghi nhận trong các trường hợp riêng lẻ khi sử dụng rituximab kết hợp hóa trị là thiếu máu cơ tim, rung nhĩ phù phổi và giảm tiểu cầu cấp tính có hồi phục.Nhiễm trùng:Đơn trị liệu 4 tuầnMabThera gây tiêu tế bào B ở 70% đến 80% số bệnh nhân, nhưng kết hợp với giảm globulin miễn dịch huyết thanh chỉ ở một số ít bệnh nhân. Các trường hợp nhiễm trùng, do bất kỳ nguyên nhân nào, xảy ra ở 30,3% trong số 356 bệnh nhân: 18,8% số bệnh nhân có nhiễm vi khuẩn; 10,4% có nhiễm vi rút; 1,4% có nhiễm nấm và 5,9% có nhiễm trùng không rõ nguyên nhân. Các trường hợp nhiễm trùng nặng (độ 3 hoặc 4), bao gồm nhiễm khuẩn huyết xảy ra ở 3,9% số bệnh nhân; 1,4% số bệnh nhân trong quá trình điều trị và 2,5% trong giai đoạn theo dõi.Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 nămTần suất nhiễm trùng nhìn chung, bao gồm mức độ nhiễm trùng 3-4 được quan sát trong suốt quá trình điều trị MabThera/Rituxan. Không có việc tích lũy độc tố về các bệnh nhiễm trùng được báo cáo trong quá trình duy trì 2 năm.Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng bao gồm các trường hợp tử vong do PML trên các bệnh nhân với u lympho không Hodgkin xuất hiện sau quá trình bệnh tiến triển và tái điều trị (xem mục Cảnh báo).Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính). Không có sự gia tăng tần suất của việc nhiễm trùng được quan sát thấy.Nhiễm trùng thường gặp là nhiễm trùng hô hấp trên được ghi nhận ở 12,3% sử dụng R-CVP và 16,4% bệnh nhân sử dụng CVP. Không có nhiễm trùng đe dọa mạng sống được ghi nhận trong quá trình nghiên cứu.Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 toàn bộ là 45,5% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 42,3% ở nhóm sử dụng CHOP. Nhiễm nấm độ 2 đến 4 thường xảy ra ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5% so với 2,6% nhóm sử dụng CHOP); sự khác biệt này là do tỉ lệ cao của nhiễm Candida tại chỗ trong suốt quá trình điều trị. Tỉ lệ nhiễm herpes zoster độ 2 đến 4, bao gồm herpes zoster mắt, cao hơn ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5%) so với nhóm sử dụng CHOP (1,5%) với 7 trong tổng số 9 trường hợp xảy ra trong khi điều trị ở nhóm sử dụng R-CHOP. Tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 và/hoặc sốt giảm bạch cầu là 55,4% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 51,5% ở nhóm sử dụng CHOP.

Đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỉ lệ nhiễm trùng độ 3 hay 4 toàn bộ trong quá trình điều trị và 28 ngày sau khi chấm dứt điều trị là tương đương giữa các nhóm điều trị bước một (18% R-FC, 17% FC) và điều trị tái phát/kháng trị (19% R-FC, 18% FC). Tỉ lệ viêm gan B độ 3 hay 4 (nguyên phát hay tái kích hoạt) là 2% nhóm R-FC so với 0% nhóm FC.Các biến cố huyết học:Đơn trị liệu 4 tuầnGiảm bạch cầu trung tính nặng được ghi nhận ở 4,2% số bệnh nhân, và thiếu máu nặng được ghi nhận ở 1,1% số bệnh nhân và giảm tiểu cầu nặng (độ 3 và 4) được ghi nhận ở 1,7% số bệnh nhân.Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 nămTỉ lệ giảm bạch cầu độ 3-4 cao hơn ở nhóm MabThera (nhóm quan sát 2%, nhóm MabThera 5%) và tương tự đối với giảm bạch cầu trung tính (nhóm quan sát 4%, nhóm MabThera 10%). Tỉ lệ giảm tiểu cầu độ 3-4 thấp (nhóm quan sát 1%, nhóm MabThera <1%).Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân có dữ liệu về việc hồi phục tế bào B sau khi kết thúc việc điều trị tấn công với MabThera/Rituxan, cần khoảng 12 tháng hoặc hơn để mức tế bào B quay trở lại giá trị bình thường.Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính).

Trong quá trình điều trị trong các nghiên cứu mà MabThera/Rituxan được dùng kết hợp với hóa trị liệu, mức độ giảm bạch cầu độ 3 và 4 (R-CHOP 88% so với CHOP 79%, R-FC 23% so với FC 12%), giảm bạch cầu hạt (R-CVP 24% so với CVP 14%; R-CHOP 97% so với CHOP 88%, R-FC 30% so với FC 19% trước đây không được điều trị CLL), thường được báo cáo với tần số cao hơn khi so sánh với hóa trị đơn thuần. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera/Rituxan và hóa trị liệu đã không tương ứng với tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cao hơn ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera/Rituxan so với nhóm chỉ được điều trị bằng hóa chất. Những nghiên cứu trước đây ở nhóm bệnh nhân CLL chưa điều trị và tái phát/kháng trị đã cho thấy trong một số trường hợp giảm bạch cầu hạt bị kéo dài hoặc khởi phát muộn sau khi điều trị với MabThera/Rituxan cộng FC.Thiếu máu và giảm tiểu cầu nặng (độ 3/4): Không có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm điều trị. Trong nghiên cứu điều trị CLL bước 1, tình trạng thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 4% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 7% số bệnh nhân FC, và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 7% bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 10% bệnh nhân ở nhóm FC. Trong nghiên cứu CLL tái phát/kháng trị, các tác dụng phụ thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo trong 12% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 13% số bệnh nhân điều trị bằng FC và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo trên 11% số bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 9% số bệnh nhân trong nhóm FC.

Các biến cố tim mạch

Đơn trị liệu 4 tuần

Các biến cố tim mạch được ghi nhận ở 18,8% số bệnh nhân trong quá trình điều trị. Các phản ứng được ghi nhận thường xuyên nhất là hạ huyết áp và tăng huyết áp. Các trường hợp rối loạn nhịp tim mức độ 3 hoặc 4 (bao gồm nhịp nhanh thất và nhịp nhanh trên thất) và cơn đau thắt ngực trong suốt quá trình truyền MabThera/Rituximab đã được báo cáo.

Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 năm

Tỉ lệ biến cố tim mạch độ 3-4 tương đương giữa các nhóm điều trị (4% bệnh nhân nhóm quan sát, 5% bệnh nhân nhóm MabThera). Biến cố tim mạch được ghi nhận như là tác dụng ngoại ý nghiêm trọng < 1% nhóm quan sát và 3% nhóm MabThera: rung nhĩ (1%), nhồi máu cơ tim (1%), suy thất trái (< 1%), thiếu máu cơ tim cục bộ (< 1%).Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)

Trong nghiên cứu sử dụng R-CVP tỉ lệ biến cố tim mạch toàn bộ trong dân số được đánh giá về an toàn thấp (4% R-CVP, 5% CVP) và không có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm điều trị.

Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ rối loạn nhịp tim độ 3-4, đặc biệt là rối loạn nhịp trên thất như nhịp tim nhanh và rung/cuồng nhĩ, cao hơn ở nhóm R-CHOP (14 bệnh nhân; 6,9%) so với nhóm CHOP (3 bệnh nhân; 1,5%). Tất cả những trường hợp rối loạn nhịp này xảy ra trong khi truyền MabThera hoặc liên quan đến những yếu tố thúc đẩy như sốt, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim hay các bệnh tim mạch và hô hấp có sẵn (xem phần Cảnh báo). Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị R-CHOP và CHOP về tỉ lệ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 bao gồm suy tim, bệnh cơ tim và các biểu hiện của bệnh mạch vành.Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỉ lệ toàn bộ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu bước một (4% R-FC, 3% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị (4% R-FC, 4% FC).Nồng độ IgG:Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 nămSau điều trị dẫn đầu, nồng độ IgG trung bình thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường (< 7g/L) trong cả hai nhóm quan sát và nhóm MabThera. Trong nhóm quan sát, nồng độ IgG trung bình tăng lên sau đó cao hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường, nhưng duy trì hằng định trong suốt quá trình điều trị MabThera. Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ IgG trung bình thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường khoảng 60% trong nhóm MabThera duy trì suốt 2 năm điều trị, còn ở nhóm quan sát, tỉ lệ này là 36% sau 2 năm.Các tác dụng ngoại ý thần kinh:Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lymp ho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)Trong quá trình điều trị, có 4 bệnh nhân (2%) trong nhóm R-CHOP, tất cả đều có các yếu tố nguy cơ tim mạch, bị tai biến mạch máu não do huyết khối thuyên tắc trong liệu trình điều trị đầu tiên. Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỉ lệ các biến cố huyết khối thuyên tắc khác. Ngược lại, 3 bệnh nhân (1,5%) tai biến mạch máu não trong nhóm CHOP xảy ra trong giai đoạn theo dõi.Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu bước một (4% R-FC, 4% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị (3% R-FC, 3% FC).Các phân nhóm bệnh nhân khácĐơn trị liệu 4 tuầnBệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi): Tỉ lệ bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 là tương tự ở bệnh nhân lớn tuổi (N=94) và bệnh nhân trẻ hơn (N=237) (88,3% so với 92,0% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 16,0% so với 18,1% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).

Hóa trị kết hợp

Bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi): Tỉ lệ tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 của hệ máu và hệ bạch huyết cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính điều trị bước một hay tái phát/kháng trị.

Bướu lớn: Bệnh nhân có bướu lớn (N=39) có tỉ lệ các phản ứng ngoại ý cao hơn những bệnh nhân không có bướu lớn (N=195; 25,6% so với 15,4%). Tỉ lệ bị bất kỳ phản ứng ngoại ý nào tương tự trong hai nhóm này (92,3% ở nhóm có bướu lớn so với 89,2% ở nhóm không có bướu lớn).

Điều trị lại với đơn trị liệu

Tỉ lệ bệnh nhân được ghi nhận bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau khi điều trị lại (N=60) sau các đợt điều trị MabThera thêm tương đương với tỉ lệ bệnh nhân khai báo bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau đợt điều trị đầu tiên (N=203; 95,0% so với 89,7% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 13,3% so với 14,8% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng với viêm khớp dạng thấpĐộ an toàn của MabThera/Rituxan IV trong điều trị bệnh nhân VKDT độ trung bình đến nghiêm trọng được tóm tắt trong phần dưới đây. Trong dân số phơi nhiễm, hơn 3000 bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liệu trình điều trị và được theo dõi trong khoảng thời gian từ 6 tháng đến hơn 5 năm với sự phơi nhiễm toàn bộ tương đương trên 7198 bệnh nhân/năm; khoảng 2300 bệnh nhân nhận được hai hoặc nhiều hơn đợt điều trị trong thời gian theo dõi.Các phản ứng phụ được liệt kê trong Bảng 14 được dựa trên dữ liệu từ thời gian kiểm soát giả dược của bốn thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên bệnh nhân VKDT. Dân số bệnh nhân được điều trị với MabThera/Rituxan có khác biệt giữa các nghiên cứu, từ nhóm bệnh nhân VKDT hoạt động giai đoạn sớm chưa sử dụng methotrexate (MTX) đến nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với MTX và nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với liệu pháp kháng TNF (TNF-IR) (xem phần Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng để biết thêm thông tin).Bệnh nhân sử dụng 2 x 1000 mg MabThera cách nhau khoảng thời gian là hai tuần; cùng với methotrexate (10-25 mg/tuần). Các tác dụng phụ được liệt kê là những tác dụng phụ xuất hiện với tỷ lệ ít nhất là 2% và khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng và được trình bày bất kể đến liều dùng. Tần suất và các chú thích tương ứng được xác định rất phổ biến (≥1/10), thông thường (≥1/100 đến <1/10) và không phổ biến (≥ 1/1.000 đến < 1/100).

Ngoài ra, các biến cố có ý nghĩa về mặt y khoa được báo cáo khác thường liên quan đến IRR bao gồm: phù nề toàn thân, co thắt phế quản, thở khò khè, thanh quản phù nề, phù mạch liên quan đến hệ thần kinh, ngứa toàn thân, sốc phản vệ, phản ứng phản vệ.Trong tất cả các dân số phơi nhiễm, mức độ an toàn là nhất quán với những gì quan sát được trong giai đoạn kiểm soát của các thử nghiệm lâm sàng mà trong đó không có biến cố bất lợi mới nào được xác định.

Điều trị nhiều đợt

Điều trị nhiều đợt gây ra tác dụng ngoại ý tương tự với những gì ghi nhận được sau đợt điều trị đầu tiên. Tỉ lệ các phản ứng truyền cấp tính sau những đợt điều trị tiếp theo nhìn chung thấp hơn tỉ lệ sau lần truyền MabThera đầu tiên.

Các phản ứng liên quan tiêm truyền

Các phản ứng phụ thường gặp nhất sau khi dùng MabThera/Rituxan IV trên các thử nghiệm lâm sàng được xác định là các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Trong số 3095 bệnh nhân được điều trị với MabThera/Rituxan IV thì 107 (35%) bệnh nhân xuất hiện ít nhất một lần phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Đa phần các IRR xuất hiện ở mức độ 1 hoặc 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng, dưới 1% (14/3095 bệnh nhân) số bệnh nhân VKDT được điều trị với MabThera/Rituxan IV với bất kỳ liều lượng nào đã xuất hiện các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền. Không có các biến cố bất lợi liên quan đến tiêm truyền ở mức độ 4 hay tử vong theo CTC trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường, VKDT). Tỷ lệ các biến cố ở mức độ 3 và các biến cố liên quan đến tiêm truyền dẫn đến việc ngưng th uốc giảm dần theo số chu kỳ và hiếm gặp từ chu kỳ 3 trở đi.Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý một phản ứng liên quan đến tiêm truyền (buồn nôn, ngứa, sốt, mề đay/phát ban, ớn lạnh, sốt, rét run, hắt hơi, phù mạch theo hệ thần kinh, kích thích hầu họng, ho và co thắt phế quản, có hay không có liên quan đến hạ huyết áp hay tăng huyết áp) đã được quan sát trên 720/3095 bệnh nhân (23%) sau liều truyền MabThera/Rituxan đầu tiên trong lần phơi nhiễm đầu tiên. Việc sử dụng trước với các thuốc glucocorticoid IV giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của những biến cố này (xem phần Cảnh báo trong VKDT).

Nhiễm trùng

Tỷ lệ chung của nhiễm trùng là khoảng 97 trên 100 bệnh nhân/năm ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera/Rituxan IV. Nhiễm trùng chủ yếu là từ nhẹ đến trung bình và chủ yếu là gồm các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 4 trên 100 bệnh nhân/năm, trong đó một số là tử vong. Ngoài những biến cố bất lợi được liệt kê trong, các biến cố nghiêm trọng có ý nghĩa về mặt y khoa bao gồm cả viêm phổi với tần suất 1,9%.Các bệnh ác tính:Tỉ lệ bệnh ác tính sau khi dùng rituximab trong các nghiên cứu lâm sàng (0,8/100 người – năm) nằm trong giới hạn dự kiến cho dân số phù hợp về tuổi và giới tính.Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trườngU Lympho Không Hodgkin và Bệnh Bạch huyết dòng Lympho mạn tínhTần suất báo cáo trong phần này (hiếm, rất hiếm) dựa trên ước lượng sử dụng thuốc được lưu hành trên thị trường và phần lớn các dữ liệu có nguồn gốc từ các báo cáo tự phát.Các trường hợp khác về các phản ứng nặng liên quan đến truyền đã được ghi nhận trong quá trình lưu hành trên thị trường sau khi dùng MabThera (xem phần Cảnh báo).

Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng nghiêm trọng dưới đây được ghi nhận:

Hệ tim mạch

Các phản ứng tim mạch nghiêm trọng, bao gồm suy tim và nhồi máu cơ tim được ghi nhận, chủ yếu ở những bệnh nhân có bệnh tim từ trước và/hoặc sử dụng hoá trị liệu gây độc cho tim và đa số đi kèm với các phản ứng liên quan đến truyền. Viêm mạch, phần lớn là dưới da, như viêm mạch máu nhỏ do phức hợp miễn dịch, rất hiếm khi được ghi nhận.

Hệ hô hấp

Suy/giảm chức năng hô hấp và thâm nhiễm phổi trong hoàn cảnh có phản ứng liên quan đến truyền (xem phần Cảnh báo). Rất hiếm khi ghi nhận các trường hợp thâm nhiễm phổi không trong bệnh cảnh phản ứng liên quan đến truyền và viêm phổi kẽ.

Da và hệ dưới da

Rất hiếm ghi nhận các phản ứng da bỏng rộp nghiêm trọng bao gồm những trường hợp hoại tử da do nhiễm độc gây tử vong.

Hệ thần kinh

Một số trường hợp mắc hội chứng bệnh não sau hồi phục (PRES)/hội chứng bệnh chất trắng não sau hồi phục (RPLS) đã được báo cáo. Những dấu hiệu hay triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật, và trạng thái biến đổi tâm thần, hoặc các tình trạng có hay không có liên quan đến việc tăng huyết áp. Một chẩn đoán là PRES/RPLS yêu cầu phải có khẳng định bằng hình ảnh học của não. Các trường hợp đã báo cáo đã nhận diện một số yếu tố nguy cơ đưa đến PRES/RPLS, bao gồm các bệnh tiềm ẩn, tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch hay hóa trị liệu.Hiếm khi ghi nhận các trường hợp bệnh thần kinh sọ có hoặc không có bệnh thần kinh ngoại biên. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh thần kinh sọ, như mất thị lực nghiêm trọng, mất thính lực, mất các giác quan khác và liệt thần kinh mặt, xảy ra ở các thời điểm khác nhau cho đến vài tháng sau khi hoàn tất điều trị MabThera.

Toàn thân

Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Rất hiếm khi ghi nhận các trường hợp viêm gan B tái hoạt hóa, phần lớn những trường hợp đó là ở những bệnh nhân dùng rituximab phối hợp với hoá trị liệu độc tế bào (xem phần Cảnh báo). Các trường hợp nhiễm virus nặng khác, mới nhiễm, tái hoạt hay nặng lên, đôi khi gây tử vong, đã được ghi nhận khi điều trị rituximab. Phần lớn các bệnh nhân đã sử dụng rituximab kết hợp với hóa trị như là một phần của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu. Các trường hợp nhiễm virus nặng như virus herpes [cytomegalovirus (CMV), virus thủy đậu, và virus Herpes simplex], virus JC (bệnh não đa ổ tiến triển) và virus viêm gan C.Sarcôm Kaposi tiến triển đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng rituximab bị sarcôm Kaposi từ trước. Các trường hợp này xảy ra khi sử dụng các chỉ định không được chấp thuận và phần lớn bệnh nhân bị nhiễm HIV.

Hệ tiêu hóa

Thủng ruột, một vài trường hợp dẫn đến tử vong, được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng rituximab kết hợp với hóa trị để điều trị u lympho không Hodgkin.Viêm khớp dạng thấpThông tin an toàn thu thập sau khi lưu hành trên thị trường cho thấy những tác dụng ngoại ý tương tự như trong các thử nghiệm lâm sàng trong viêm khớp dạng thấp sử dụng rituximab (xem phần Thử nghiệm lâm sàng, Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong viêm khớp dạng thấp)

Các bất thường trong xét nghiệm

U Lympho Không HodgkinHệ máu và bạch huyết:Giảm bạch cầu trung tính: Hiếm khi giảm bạch cầu trung tính kéo dài hơn bốn tuần sau khi truyền MabThera lần cuối.Sau khi lưu hành trên thị trường: trong các nghiên cứu về rituximab ở những bệnh nhân bị Waldenstrom’s macroglobulinemia, hàm lượng IgM huyết thanh tăng thoáng qua được ghi nhận sau khi bắt đầu điều trị, có thể đi kèm với tăng độ nhớt máu và các triệu chứng liên quan. IgM tăng thoáng qua thường trở lại hàm lượng ban đầu trong vòng 4 tháng.

Bảo quản

Bảo quản lọ thuốc ở nhiệt độ 2-8 ⁰C (trong tủ lạnh). Giữ lọ thuốc nguyên trong hộp giấy để tránh ánh sáng. Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền sau khi pha nên được dùng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải đảm bảo thời gian và điều kiện bảo quản trước khi dùng và thường không quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8 ⁰C, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

Phân loại

Liệu pháp nhắm trúng đích [Targeted Cancer Therapy].

Trình bày/Đóng gói

Dung dịch cô đặc pha dung dịch tiêm truyền: hộp 2 lọ x 10ml, hộp 1 lọ 50ml.