Ketoprofen

Tên chung quốc tế

Ketoprofen

Mã ATC

M01AE03, M02AA10

Loại thuốc

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

Dạng thuốc và hàm lượng

Nang 25 mg, 50 mg, 75 mg;

Nang giải phóng kéo dài 100 mg, 150 mg và 200 mg;

Viên nén 12,5 mg, 25 mg, 100 mg, 150 mg;

Viên nén giải phóng kéo dài 200 mg;

Lọ bột pha tiêm bắp: 100 mg;

Thuốc đạn đặt trực tràng: 100 mg;

Gel 2,5% (khối lượng/khối lượng).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Ketoprofen là dẫn chất của acid propionic thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid có 2 dạng đồng phân đối quang. Đồng phân dạng S-(+) dexketoprofen có tác dụng giảm đau mạnh hơn gấp 2 lần ketoprofen. Do ketoprofen ức chế cyclooxygenase không chọn lọc (COX-1, COX-2) làm giảm tổng hợp các prostaglandin. Thuốc ức chế COX-2 nên có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Ngoài tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt, ketoprofen còn ức chế COX-1 gây ra các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa, thận, thời gian chảy máu. Ketoprofen làm giảm tổng hợp thromboxan A2 ở tiểu cầu, dẫn đến ức chế kết tụ tiểu cầu, kéo dài thời gian chảy máu. Tác dụng trên tiểu cầu liên quan đến liều dùng và có thể phục hồi; với liều thông thường tác dụng này là vừa hoặc nhẹ.

Thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận làm giảm lưu lượng máu đến thận. Ở người có bệnh tim từ trước, điều này có thể gây suy thận cấp và suy tim, đặc biệt ở người có bệnh suy tim mạn. Giảm sản xuất prostaglandin ở thận dẫn đến giữ nước trong cơ thể và gây suy tim cấp.

Do ức chể tổng hợp prostaglandin ở dạ dày làm giảm tạo chất nhày ở dạ dày, dẫn đến nguy cơ loét dạ dày và chảy máu đường tiêu hóa, đặc biệt ở người cao tuổi. Ngoài ức chế COX, ketoprofen còn có thể ức chế hóa hướng động bạch cầu, thay đổi hoạt động các tế bào lympho, giảm các cytokin là những yếu tố tiền viêm, ổn định màng lysosom, kháng bradykinin nên góp phần làm giảm viêm.

Trong điều trị viêm khớp dạng thấp hoặc hư (thoái hóa) xương khớp, các thuốc chống viêm không steroid thường được dùng chủ yếu để giảm đau hơn là chống viêm; các thuốc này chỉ ức chế tổng hợp và ức chế giải phóng các chất trung gian gây đau và viêm (prostaglandin, bradykinin, histamin), do đó ketoprofen chỉ làm nhẹ bớt các triệu chứng của bệnh như đau, cứng khớp buổi sáng, đau lúc nghỉ và cải thiện vận động; thuốc không làm ngừng bệnh lâu dài hoặc đảo ngược quá trình bệnh cơ bản. Để đạt được điều đó, người bệnh phải được điều trị với các thuốc ức chế miễn dịch như dùng liều cao glucocorticoid.

Tác dụng giảm đau của ketoprofen là do ức chế tổng hợp prostaglandin dẫn đến làm giảm sự nhạy cảm của các thụ thể đau với các kích thích cơ học hoặc/và với các chất trung gian hóa học như bradykinin, histamin. Bởi vậy, trong lâm sàng, ketoprofen là thuốc giảm đau rất có hiệu quả trong các trường hợp đau sau phẫu thuật. Vì có nguy cơ gây chảy máu, không dùng ketoprofen để điều trị đau liên quan đến chảy máu kín đáo (đau sau khi bị tai nạn) hoặc đau liên quan đến chấn thương ở hệ TKTW.

Dược động học

Ketoprofen hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống một liều thuốc ở dạng viên nang thông thường và viên nang giải phóng kéo dài, nồng độ đỉnh trong huyết thanh tương ứng xuất hiện theo thứ tự ở khoảng 0,5 – 2 giờ và 6 – 7 giờ. Thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng toàn bộ của ketoprofen, nhưng làm chậm tốc độ hấp thu ketoprofen. Trong máu thuốc gắn chủ yếu vào albumin với tỷ lệ trên 99%. Ở người xơ gan do rượu tỷ lệ thuốc dạng tự do trong máu tăng lên gấp đôi so với người bình thường. Nửa đời thải trừ trong huyết tương của thuốc sau khi uống viên nang thông thường và viên nang giải phóng kéo dài theo thứ tự là 2 – 4 giờ và 5,5 – 8 giờ. Nồng độ ổn định của thuốc trong huyết tương đạt được trong vòng 24 – 48 giờ sau khi dùng thuốc liên tục. Ketoprofen phân bố mạnh vào dịch ở khớp, đạt được nồng độ tối đa khoảng 30% nồng độ trong huyết tương, tương ứng 0,9 mg/ml sau 3 giờ uống liều 50 mg. Thuốc được phân bố vào TKTW và đạt nồng độ tự do trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương.

Thể tích phân bố của thuốc xấp xỉ 0,1 lít/kg. Chuyển hóa của thuốc xảy ra ở gan thông qua phản ứng liên hợp với acid glucuronic và được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.

Chỉ định

Viêm khớp dạng thấp (hư khớp, thoái hóa khớp).

Viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xương cấp và chấn thương trong thể thao.

Thống kinh hoặc đau sau phẫu thuật. Viêm khớp ở bệnh gút cấp.

Đau vai gáy.

Hội chứng Reiter.

Chống chỉ định

Quá mẫn với ketoprofen hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Loét dạ dày, loét hành tá tràng.

Co thắt phế quản, hen, viêm mũi nặng và phù mạch hoặc nổi mày đay do aspirin hoặc một thuốc chống viêm không steroid khác gây ra.

Xơ gan.

Suy tim nặng.

Có nhiều nguy cơ chảy máu.

Suy thận nặng với mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút.

Không dùng dạng thuốc đặt trực tràng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm và chảy máu trực tràng.

Không dùng dạng giải phóng kéo dài cho những trường hợp đau cấp.

Thận trọng

Trẻ em dưới 18 tuổi: An toàn và hiệu quả của thuốc chưa được xác định. Không nên dùng ketoprofen cho lứa tuổi này.

Ketoprofen có thể gây giữ nước trong cơ thể và làm tăng nồng độ creatinin trong huyết tương và phải dùng thận trọng ở người suy tim nhẹ/vừa, hoặc suy thận nhẹ/vừa, hoặc ở người cao tuổi. Liều tối đa hàng ngày phải giảm và chức năng thận phải được giám sát ở những người bệnh đó. Phải dùng ketoprofen thận trọng ở người có tiền sử loét dạ dày tá tràng. Phải theo dõi chặt chẽ những người bệnh này để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng thủng vết loét hoặc chảy máu đường tiêu hóa. Thuốc uống cùng với thức ăn, sữa hoặc các thuốc chống acid sẽ giảm các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa.

Thời kỳ mang thai

Không dùng ketoprofen cho người mang thai, đặc biệt trong 3 tháng cuối thai kỳ hoặc khi gần chuyển dạ: Giống như các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin, ketoprofen gây nguy cơ tăng áp lực phổi tồn lưu ở trẻ sơ sinh, do đóng ống động mạch trước khi sinh. Ketoprofen gây nguy cơ chảy máu ở thai nhi và người mẹ. Ketoprofen ức chế chức năng thận của thai nhi gây vô niệu cho trẻ sơ sinh. Ketoprofen còn ức chế chuyển dạ đẻ, kéo dài thời gian mang thai và có thể gây độc cho đường tiêu hóa và ít nước ối, nếu dùng thuốc trong thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Ketoprofen tiết vào sữa người với nồng độ thấp. Khuyến cáo không dùng thuốc này cho người mẹ trong thời kỳ cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR của ketoprofen thường nhẹ và chủ yếu là ở đường tiêu hóa. Tuy nhiên, ADR có thể nặng tới mức phải ngừng thuốc ở 5 – 15% người bệnh và tần suất ADR nói chung giảm khi tiếp tục điều trị.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Rối loạn tiêu hóa (11%).

Bất thường các gía trị xét nghiệm chức năng gan (15%).

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

TKTW: Đau đầu.

Tiêu hóa: Khó tiêu, trướng bụng, đau thượng vị, buồn nôn, ỉa chảy, táo bón, rối loạn chức năng thận (3 – 9%); chảy máu trực tràng khi dùng tại chỗ (8,3%), chảy máu dạ dày, loét đường tiêu hóa (> 2%); viêm dạ dày, nôn, chán ăn (> 1%).

Thần kinh: Mệt mỏi, đau đầu (3 – 9%), trầm cảm, chóng mặt, ù tai, mất ngủ (> 1%).

Da: Ngứa, nổi ban (> 1%). Tim mạch: Phù ngoại vi (2%).

Thận: Rối loạn chức năng thận (3 – 9%). Mắt: Rối loạn thị giác (> 1%).

Tiết niệu: Kích thích đường tiết niệu (> 1%).

Ít gặp, 1/1 000 < ADR <1/100

Toàn thân: Sốc phản vệ.

Da: Hội chứng Stevens-Johnson, nổi mày đay, phù Quinck, mẫn cảm với ánh sáng, hoại tử biểu bì nhiễm độc, viêm da eczema, hồng ban đa dạng, đau tại chỗ tiêm.

Gan: Viêm gan, vàng da.

Hô hấp: Hen, viêm mũi dị ứng, bỏng rát họng.

Niệu – sinh dục: Viêm thận kẽ, hoại tử mao mạch thận.

Tuần hoàn và tạo máu: Thoái hóa bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, phù mạch ngoại vi, hạ natri huyết, tăng huyết áp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Để hạn chế ADR khi dùng các thuốc chống viêm không steroid nói chung và ketoprofen nói riêng cần tuân theo nguyên tắc: Chọn liều thấp nhất có tác dụng với thời gian dùng ngắn nhất có thể. Trong quá trình dùng thuốc cần chỉnh liều phù hợp tùy theo đáp ứng của từng cá thể. Nên uống ketoprofen cùng với thức ăn, sữa, thuốc kháng acid hoặc với một cốc nước đầy; tránh dùng đồ uồng có cồn để giảm tác dụng có hại đối với đường tiêu hóa của thuốc.

Thầy thuốc cần theo dõi người bệnh điều trị lâu ngày về dấu hiệu và triệu chứng của loét và chảy máu đường tiêu hóa, thông báo cho họ theo dõi sát những dấu hiệu đó. Nếu những dấu hiệu đó xảy ra, nên ngừng thuốc.

Khi điều trị bằng ketoprofen cho người suy tim vừa/nhẹ, suy thận hoặc người bị bệnh gan nhẹ, điều rất quan trọng là phải theo dõi cân bằng nước/điện giải, vì có nguy cơ giữ nước.

Người bệnh đang dùng ketoprofen mà có rối loạn thị lực cần được kiểm tra, đánh giá về mắt.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Điều trị thuốc theo đường uống: Không dùng dạng thuốc giải phóng chậm để điều trị đau và không phối hợp dùng viên nang loại thường và viên nang giải phóng chậm trong điều trị.

Liều dùng:

Viêm khớp dạng thấp cấp hoặc mạn hoặc viêm xương khớp hoặc những bệnh cơ xương:

Người lớn: 50 mg/lần, ngày 4 lần hoặc 75 mg/lần, ngày 3 lần. Sau đó có thể chỉnh liều tùy theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh, có thể tăng liều tới 100 mg/lần, ngày 2 – 3 lần nhưng không vượt quá 300 mg/ngày vì có nhiều tai biến. Liều dùng cho người cao tuổi, yếu mệt và người có giảm chức năng thận cần thấp hơn liều khuyến cáo.

Đau và thống kinh:

Đau nhẹ, đau vừa hoặc thống kinh: Mỗi lần 25 hoặc 50 mg, cách 6 – 8 giờ uống một lần nếu thấy cần thiết. Tùy theo đáp ứng và sự dung nạp của người bệnh có thể tăng liều tới 75 mg/lần, nhưng không được vượt quá 75 mg/lần. Liều dùng cho người cao tuổi, yếu mệt và người có giảm chức năng thận cần thấp hơn liều khuyến cáo. Điều trị thuốc theo đường trực tràng:

Người lớn: Đặt viên đạn 100 mg vào trực tràng ban đêm. Khi điều trị kết hợp giữa đường uống và đường trực tràng, tổng liều tối đa không vượt quá 200 mg/ngày.

Điều trị thuốc theo đường tiêm bắp:

Người lớn: Để điều trị đợt cấp nặng các bệnh cơ xương hoặc khớp hoặc đau sau phẫu thuật chỉnh hình: 50 – 100 mg, cách 4 giờ tiêm một lần, liều tối đa không vượt quá 200 mg/ngày, trong 3 ngày.

Điều trị đau tại chỗ:

Dạng gel 2,5% dùng bôi liên tục tại chỗ đau, ngày 2 – 4 lần. Đợt điều trị không quá 10 ngày.

Đối với người suy thận hoặc suy gan:

Nên giảm liều từ 33% đến 50% liều thông thường. Liều tối đa của ketoprofen cho người suy thận nhẹ là 150 mg/ngày và suy thận vừa là 100 mg/ngày. Không dùng thuốc cho người suy thận nặng. Người bệnh suy gan có nồng độ albumin trong huyết thanh dưới 3,5 g/dl nên dùng liều ban đầu ketoprofen là 100 mg/ngày.

Do dexketoprofen có tác dụng giảm đau mạnh hơn gấp 2 lần ketoprofen và chậm hấp thu khi có mặt của thức ăn nên thuốc được dùng đường uống trước khi ăn 30 phút để điều trị với liều 12,5 mg/lần, cách 6 giờ một lần hoặc 25 mg/lần, cách 8 giờ một lần, không quá 75 mg/ngày ở người bình thường. Liều dùng cho người cao tuổi và suy gan thận mức độ nhẹ hoặc vừa không quá 50 mg/ngày. Không dùng dexketoprofen cho người suy gan, thận nặng.

Tương tác thuốc

Khi điều trị đồng thời ketoprofen với những thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương như các thuốc chống đông kiểu coumarin các sulfonamid và các hydantoin (thí dụ phenytoin), thầy thuốc phải theo dõi người bệnh chặt chẽ và điều chỉnh liều khi cần. Vì ketoprofen gắn kết mạnh với protein, nên có thể thay chỗ liên kết protein của những thuốc khác.

Aspirin: Không nên điều trị ketoprofen đồng thời với aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác hoặc corticoid vì làm tăng tác dụng có hại.

Thuốc lợi niệu: Ketoprofen dùng đồng thời với hydroclorothiazid gây giảm thải trừ clo và kali ra nước tiểu so với chỉ dùng hydroclorothiazid đơn độc. Người dùng thuốc lợi niệu đồng thời với ketoprofen có nguy cơ lớn dẫn đến suy thận thứ phát do giảm dòng máu đến thận gây ra bởi ức chế tổng hợp prostaglandin. Do đó, phải theo dõi người bệnh chặt chẽ, điều chỉnh liều khi cần và theo dõi cân bằng nước/điện giải khi dùng đồng thời ketoprofen với thuốc lợi niệu.

Warfarin: Khi điều trị đồng thời ketoprofen với warfarin, cần phải theo dõi người bệnh chặt chẽ về cả 2 thuốc, vì có thể tăng nguy cơ chảy máu do prostaglandin có vai trò quan trọng trong cầm máu và ketoprofen ức chế tổng hợp prostaglandin.

Probenecid: Không nên dùng đồng thời ketoprofen và probenecid, vì probenecid có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của ketoprofen do làm giảm thanh thải ketoprofen trong huyết tương khoảng một phần ba.

Methotrexat: Không nên dùng đồng thời ketoprofen và methotrexat, vì ketoprofen cũng như các thuốc chống viêm không steroid khác có thể làm thay đổi thải trừ methotrexat dẫn đến tăng nồng độ trong huyết thanh của methotrexat và tăng độc tính.

Lithi: Khi sử dụng đồng thời ketoprofen và lithi, phải theo dõi nồng độ lithi trong huyết tương vì có sự tăng độc tính của lithi do tăng nồng độ chất này trong huyết tương.

Các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và chẹn angiotesin II-receptor: Ketoprofen làm giảm tác dụng trên huyết áp của các thuốc nhóm này.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ketoprofen ở nơi khô mát, dưới 25 ^oC, trong bao bì kín và tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Như các dẫn chất của acid propionic khác, ketoprofen ít độc hơn aspirin. Phần lớn triệu chứng quá liều ketoprofen có thể là ngủ gà, đau bụng và nôn, nhưng cũng có thể hạ huyết áp, co thắt phế quản và chảy máu đường tiêu hóa.

Không có thuốc đặc hiệu giải độc. Điều trị quá liều thường là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Có thể gây nôn, rửa dạ dày, có thể dùng than hoạt để làm giảm sự hấp thu và tái hấp thu của ketoprofen. Không thể áp dụng biện pháp gây lợi niệu mạnh, kiềm hóa nước tiểu, thẩm tách máu hoặc truyền máu, vì ketoprofen gắn kết mạnh với protein huyết tương.

Thông tin qui chế

Ketoprofen có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Daehwakebanon; DEVIRNIC; Ecosip Ketoprofen; Fastum; Flexen; Frotenmid; Kefentech; Kepain inj; Keronbe; Menthom Keto; Nidal Day; Oketo; Pacific Ketoprofen; Pidione; Profenid.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học