Griseofulvin

Tên chung quốc tế

Griseofulvin

Mã ATC

D01AA08; D01BA01

Loại thuốc

Chống nấm, dùng đường uống

Dạng thuốc và hàm lượng

Griseofulvin microsize (vi hạt):

Kích thước hạt thường nhỏ hơn 5 µm, mặc dù vẫn có thể có hạt kích thước lớn hơn 30 µm.

Viên nén: 250 mg; 500 mg. Viên nang: 250 mg.

Hỗn dịch uống: 125 mg/5 ml (120 ml).

Griseofulvin ultramicrosize (siêu vi hạt):

Viên nén: 125 mg, 165 mg, 250 mg, 330 mg.

Viên bao phim: 125 mg, 250 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Griseofulvin là kháng sinh kìm nấm thu được từ việc nuôi cấy chủng Penicillium griseofulvum hoặc bằng các phương pháp khác. Tác dụng kìm nấm của griseofulvin trước hết là do phá vỡ cấu trúc thoi gián phân tế bào nên làm ngừng pha giữa của phân bào, ức chế sự phân chia của tế bào nấm. Một cơ chế tác dụng khác cũng được đề cập đến là griseofulvin tạo ra DNA khiếm khuyết không có khả năng sao chép. Griseofulvin đọng vào các tế bào tiền thân keratin tạo ra môi trường bất lợi cho nấm xâm nhập. Da, tóc và móng bị nhiễm bệnh sẽ được thay thế bằng các mô lành không bị nhiễm nấm.

Griseofulvin có tác dụng đối với các nhiễm nấm ngoài da khó chữa và lan rộng. Griseofulvin ức chế phát triển các nấm da Trichophyton (đặc biệt là T. rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. megninii, T. gallinae và T. schoenleinii), Microsporum (như M. audouinii, M. canis, M. gypseum) và Epidermophyton floccosum.

Griseofulvin không có tác dụng trên vi khuẩn, các nấm Candida, Actinomyces, Aspergillus, Blastomyces, Cryptococcus, Coccidioides, Geotrichum, Histoplasma, Nocardia, Saccharomyces, Sporotrichum hoặc Malassezia furfur.

Dược động học

Griseofulvin sau khi uống hấp thu thay đổi và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, tùy theo công thức điều chế. Hấp thu tăng lên khi dùng dạng siêu vi hạt hoặc được uống trong bữa ăn giàu chất béo. Nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 4 giờ và duy trì khoảng 10 – 20 giờ.

Griseofulvin vi hạt có độ hấp thu thay đổi từ 25% đến 70%. Khi uống một liều duy nhất 500 mg dạng vi tinh thể ở người lớn lúc đói, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh là 0,5 – 2 microgam/ml sau 4 giờ. Griseofulvin vi hạt tăng hấp thu đáng kể nếu uống cùng hoặc sau khi ăn thức ăn có lượng chất béo cao. Griseofulvin siêu vi hạt hấp thu tốt hơn dạng vi hạt (gấp 1,5 – 2 lần), gần như hoàn toàn sau khi uống.

Sau khi hấp thu, griseofulvin tập trung ở da, tóc, móng, gan, mô mỡ và cơ xương. Griseofulvin tích lũy vào các tế bào tiền thân keratin và có ái lực cao với các mô nhiễm bệnh. Thuốc cũng liên kết chặt chẽ với lớp keratin mới làm lớp keratin này chống lại sự xâm nhập của nấm vào các tế bào mới hình thành. Có thể phát hiện thấy thuốc ở vỏ ngoài của lớp sừng ngay sau khi uống. Nồng độ 1 microgam/g đã tìm thấy ở da trong vòng 4 giờ sau khi uống một liều duy nhất 500 mg dạng vi tinh thể và sau 8 giờ là 3 microgam/g. Nếu dùng liều 500 mg và cứ cách 12 giờ uống một lần thì da có thể đạt được nồng độ 6 – 12 microgam/g trong 30 giờ, khi dùng liều này kéo dài liên tục trong vài tuần thì nồng độ duy trì được là 12 – 25 microgam/g da và nồng độ đồng thời trong huyết thanh sẽ là 1 – 2 microgam/ml. Khi ngừng thuốc, nồng độ griseofulvin ở trong da giảm nhanh hơn so với trong huyết tương. Trong vòng 2 ngày sau khi ngừng thuốc, sẽ không còn tìm thấy ở da và trong vòng 4 ngày sẽ không còn trong huyết tương.

Nồng độ griseofulvin trong da ở khí hậu ấm cao hơn ở khí hậu lạnh, có thể do thuốc hòa tan trong mồ hôi và sau đó đọng lại ở lớp sừng của da khi mồ hôi bay hơi. Điều này cũng được dùng để giải thích chênh lệch nghịch đảo của nồng độ thuốc trong da. Nồng độ thuốc cao nhất đo được ở lớp sừng ngoài cùng, trong khi đó ở các lớp sâu hơn thì nồng độ thấp hơn nhiều.

Bôi trên da, thuốc sẽ không thấm vào được lớp mô keratin. Khoảng 84% griseofulvin liên kết với protein huyết tương. Griseofulvin có nửa đời thải trừ 9 – 24 giờ. Griseofulvin chuyển hóa chủ yếu ở gan; thuốc bị oxy hóa khử methyl bởi enzym P450 và liên hợp với acid glucuronic chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa chính 6-demethyl griseofulvin không có tác dụng trên vi sinh vật. Một lượng lớn liều dùng (dạng siêu vi hạt) xuất hiện dưới dạng không biến đổi trong phân; dưới 1% đào thải ở dạng không biến đổi trong nước tiểu, một phần tiết ra mồ hôi.

Thuốc không đáp ứng với điều trị bôi tại chỗ; nhiễm bệnh ở lòng bàn chân, lòng bàn tay và móng đáp ứng chậm. Vì vậy, không nên dùng thuốc này để điều trị nhiễm nấm nhẹ hoặc không thường đáp ứng với các thuốc chống nấm bôi tại chỗ.

Chỉ định

Griseofulvin là thuốc kháng nấm dạng uống được dùng để điều trị các bệnh nhiễm nấm ngoài da, tóc và móng không đáp ứng với điều trị tại chỗ; bao gồm nấm da toàn thân, nấm da chân, nấm da đùi, nấm râu, nấm da đầu và nấm móng do các loài Trichophyton, Microsporum hoặc Epidermophyton nhạy cảm gây ra.

Chống chỉ định

Người bệnh bị rối loạn chuyển hóa porphyrin, bệnh gan nặng, bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc suy tế bào gan và những người có tiền sử mẫn cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào trong thuốc.

Thận trọng

Griseofulvin có khả năng gây độc nặng. Người bệnh điều trị dài ngày phải kiểm tra thường kỳ chức năng thận, gan và máu. Cần ngừng thuốc nếu có hiện tượng giảm bạch cầu hạt. Một số hiếm trường hợp có thể xảy ra các tác dụng phụ nguy hiểm, thường do dùng liều cao và/hoặc điều trị kéo dài.

Vì griseofulvin đôi khi gây phản ứng mẫn cảm với ánh sáng, nên trong thời gian dùng thuốc, người bệnh cần tránh phơi nắng. Phản ứng mẫn cảm với ánh sáng có thể làm nặng thêm bệnh lupus ban đỏ. Thuốc có nguồn gốc từ các loài Penicillium, nên có khả năng dị ứng chéo với penicilin.

Griseofulvin có thể làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai uống và nên bổ sung thuốc tránh thai một cách thận trọng trong quá trình điều trị.

Nghiên cứu in vivo và in vitro trên động vật có vú có cảnh báo: Đàn ông không nên có con trong khi dùng thuốc và trong vòng 6 tháng sau điều trị với griseofulvin.

Griseofulvin có thể làm sút kém tính linh hoạt của người lái xe và sử dụng máy móc.

Thời kỳ mang thai

Nghiên cứu trên động vật, thuốc gây độc cho thai, sảy thai và sinh quái thai, vì vậy không dùng griseofulvin cho người mang thai hoặc phụ nữ không nên có thai trong vòng 1 tháng sau khi ngừng điều trị.

Thời kỳ cho con bú

Không dùng griseofulvin trong thời kỳ cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng không mong muốn thường ở mức nhẹ và thoáng qua. Thần kinh: Nhức đầu, mệt mỏi, ngủ gà, chóng mặt, mệt mỏi, lú lẫn, trầm cảm, hoặc kích thích, rối loạn giấc ngủ, rối loạn thần kinh ngoại vi; rối loạn thị giác, viêm dây thần kinh ngoại vi.

Tiêu hóa: Biếng ăn, buồn nôn, ỉa chảy, nôn, đau bụng, co cứng cơ. Viêm miệng, khô miệng, viêm lưỡi, rối loạn vị giác.

Da: Nổi mày đay, phát ban do mẫn cảm với ánh sáng, ban đỏ đa dạng, ban dạng mụn nước hoặc dạng sởi.

Gan: Độc hại gan, vàng da (thường gặp hơn khi dùng thuốc kéo dài hoặc liều cao).

Máu: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt.

Khác: Giảm nghe, suy thận, rối loạn hệ thần kinh ngoại vi, rối loạn kinh nguyệt. Griseofulvin có thể làm bệnh lupus ban đỏ nặng thêm.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phản ứng chung và độc

Nhức đầu, rối loạn hệ tuần hoàn trung ương và rối loạn tiêu hóa, có thể khá nặng phải ngừng thuốc.

Phơi nắng (ngay cả trong một thời gian ngắn) có thể gây phát ban, ngứa, làm đỏ hoặc biến màu da hoặc bỏng nắng nặng. Người bệnh cần phải tránh ánh sáng mặt trời chiếu trực tiếp, mặc quần áo bảo vệ, kể cả đội mũ và đeo kính râm, bôi kem chống nắng.

Phản ứng mẫn cảm

Các phản ứng này phần lớn dưới dạng ban ở da, nhưng ít khi nặng và ít gặp. Phải chú ý bất cứ biến chứng nào đe dọa tính mạng như phản ứng quá mẫn cảm (phù mạch, bệnh huyết thanh, phản vệ) hoặc phản ứng độc nặng ở gan. Người bệnh có phản ứng quá mẫn nặng hoặc tổn thương nặng ở gan, thận, tạo máu phải nhập viện và nếu cần, phải theo dõi ở một cơ sở chăm sóc tích cực kèm giám sát cẩn thận hô hấp và tim mạch.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Liều griseofulvin hàng ngày có thể uống 1 lần hoặc chia 2 – 4 lần. Thuốc nên uống cùng hoặc sau bữa ăn.

Thời gian điều trị tùy thuộc độ dày của lớp sừng (keratin), vị trí nhiễm bệnh và đáp ứng của từng người bệnh. Nói chung cần điều trị liên tục ít nhất từ 2 đến 8 tuần với nhiễm nấm da và tóc, tới 6 tháng đối với nhiễm nấm móng tay và 12 tháng hoặc hơn với nhiễm nấm móng chân.

Griseofuvin cũng đã từng được dùng dưới dạng thuốc xịt tại chỗ (thuốc xịt 1%) trong bệnh nấm da chân.

Liều lượng

Người lớn:

Griseofulvin vi hạt: 500 – 1 000 mg/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần.

Griseofulvin siêu vi hạt (liều được giảm khoảng ¼): 330 mg hoặc 375 mg/ngày phụ thuộc vào dạng bào chế, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần. Liều tới 750 mg/ngày được dùng cho nhiễm nấm khó chữa trị hơn, để điều trị triệt để như nhiễm nấm móng hoặc nấm da chân.

Trẻ em:

Trẻ em lớn hơn 2 tuổi:

Griseofulvin vi hạt: Thường dùng 10 – 20 mg/kg/ngày, uống một lần hoặc chia 2 lần với nấm da đầu. Liều cao hơn (20 – 25 mg/kg/ngày, trong 8 – 12 tuần) đã được một số nhà lâm sàng khuyến cáo ở một số nước (Chưa được chấp nhận).

Griseofulvin siêu vi hạt: Liều thường dùng 7,3 mg/kg/ngày (khoảng 5 -15 mg/kg/ngày), uống một lần hoặc chia 2 lần (liều tối đa: 750 mg).

Theo Dược thư Anh (BNFC 2011 – 2012) có khuyến cáo:

Các nhiễm nấm trên da khi điều trị tại chỗ không khỏi: Trẻ em từ 1 tháng tuổi – 12 tuổi dùng 10 mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm nhiều lần (tối đa 500 mg). Trường hợp bệnh nặng có thể tăng liều gấp đôi và giảm liều khi có đáp ứng. Trẻ 12 – 18 tuổi: 500 mg một ngày, uống 1 lần hoặc chia làm nhiều lần, trường hợp bệnh nặng có thể tăng liều gấp đôi và giảm liều khi có đáp ứng.

Nhiễm nấm móng do Trichophyton tonsurans: Trẻ từ 1 tháng – 12 tuổi cho uống 15 – 20 mg/kg/ngày (tối đa 1 g), uống một lần hoặc chia làm nhiều lần; trẻ từ 12 – 18 tuổi uống 1 g/ngày, uống một lần hoặc chia làm nhiều lần.

Tương tác thuốc

Rượu: Griseofulvin làm tăng tác dụng của rượu (alcohol), uống đồng thời với thuốc có thể làm cho tim đập nhanh, đỏ bừng và vã mồ hôi.

Phenobarbital có thể làm giảm nồng độ griseofulvin trong máu do làm giảm hấp thu griseofulvin và gây cảm ứng enzym cytochrom P450 ở microsom gan, do đó tốt nhất là không dùng đồng thời 2 thuốc này. Nếu trường hợp phải dùng đồng thời, thì nên chia liều griseofulvin thành 3 lần/ngày. Nên kiểm tra nồng độ griseofulvin trong máu và nếu cần phải tăng liều.

Nồng độ trong máu của griseofulvin bị giảm bởi các thuốc chuyển hóa enzym.

Griseofulvin làm tăng tốc độ chuyển hóa và giảm tác dụng của một vài thuốc chống đông nhóm coumarin và thuốc tránh thai uống: Tác dụng của warfarin bị giảm; có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống đông khi điều trị đồng thời và sau khi ngừng griseofulvin. Thuốc tránh thai dạng uống: Dùng đồng thời với griseofulvin có thể làm tăng chuyển hóa estrogen trong các thuốc này dẫn đến mất kinh, tăng chảy máu giữa vòng kinh và giảm hiệu quả thuốc tránh thai.

Các thuốc khác: Dùng đồng thời griseofulvin và theophylin làm tăng thanh thải theophylin và rút ngắn nửa đời theophylin. Tuy nhiên, tăng độ thanh thải này không rõ ràng ở tất cả người bệnh dùng thuốc đồng thời.

Bắt đầu điều trị griseofulvin ở người đang dùng aspirin sẽ gây giảm nồng độ salicylat trong huyết tương.

Griseofulvin và cyclosporin dùng đồng thời có thể làm giảm nồng độ cyclosporin trong máu.

Griseofulvin có thể ngăn cản đáp ứng của bromocriptin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 15 – 20 °C.

Cần đựng hỗn dịch uống griseofulvin trong các chai lọ màu, tránh ánh sáng, nút kín và tránh để đông lạnh.

Phải đựng dạng viên nén và nang trong các chai, lọ nút chặt.

Quá liều và xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Rửa dạ dày kèm bảo vệ đường hô hấp có thể có ích. Không có bằng chứng ủng hộ dùng than hoạt, thuốc tẩy hoặc loại trừ thuốc bằng phương pháp ngoài cơ thể.

Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

Thông tin qui chế

Griseofulvin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Gifuldin 250; Glovin; Nesfulvin-500.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học