Ergotamine tartrate

Tên chung quốc tế

Ergotamine tartrate

Mã ATC

N02CA02

Loại thuốc

Thuốc chống đau nửa đầu

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 1mg; viên ngậm dưới lưỡi 2 mg; Bình xịt 22,5 mg/2,5 ml (0,36 mg/liều xịt).

Viên đặt trực tràng.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Ergotamin là alcaloid của nấm cựa gà. Ở liều điều trị, ergotamin gây co mạch ngoại vi (nếu trương lực mạch giảm) chủ yếu do kích thích thụ thể alpha-adrenergic, tuy nhiên, thuốc gây giãn mạch ở các mạch có trương lực rất cao. Ở liều cao hơn, ergotamin cũng có tác dụng ức chế cạnh tranh alpha-adrenergic, nhưng tác dụng này được che dấu một phần bởi hoạt động chủ vận alpha-adrenergic của thuốc. Với liều điều trị, ergotamin cũng ức chế sự tái thu hồi norepinephrin ở ngọn dây giao cảm, do đó duy trì được nồng độ cao norepinephrin trong máu và làm tăng tác dụng co mạch của ergotamin. Ergotamin gây co mạch mạnh hơn các alcaloid nấm cựa gà khác nhưng tác dụng chẹn alpha-adrenergic thì kém hơn dihydroergotamin. Cơ chế tác dụng của thuốc trong việc loại trừ cơn đau do mạch có thể là do tác dụng co mạch trực tiếp trên các động mạch cảnh đã bị giãn, đồng thời làm giảm biên độ của nhịp rung, tác dụng của thuốc phần nào cũng có liên quan với catecholamin và serotonin.

Tác dụng của ergotamin trên huyết áp là không dự tính trước được, nhưng thường tác dụng này là yếu với liều thường dùng để điều trị đau nửa đầu. Thuốc thường gây ra chậm nhịp tim do hoạt tính phó giao cảm tăng lên và có thể do giảm trương lực giao cảm ở hệ thần kinh trung ương và tác dụng ức chế cơ tim trực tiếp. Ergotamin kích thích các thụ thể hóa học ở vùng gây đau (trigger zone) và có thể gây ra buồn nôn và nôn. Mặc dù ergotamin có tác dụng kiểu oxytocin nhưng thuốc kém tác dụng hơn nhiều so với ergometrin trong việc kích thích co thắt tử cung. Ergotamin có thể ức chế bài tiết prolactin.

Thuốc được dùng để điều trị đau đầu nặng, cảm giác đau giật ở đầu như đau nửa đầu và đau đầu do vận mạch. Đau đầu do vận mạch là loại đau đầu chưa rõ bệnh căn, nhưng một phần do nguồn gốc vận mạch. Người bệnh bị một hoặc nhiều cơn đau nửa đầu thời gian ngắn nhưng mãnh liệt, thường vào cùng một thời điểm trong ngày và hay bị vào ban đêm. Thời kỳ đau đầu do vận mạch kéo dài trong nhiều tuần.

Dược động học

Khi uống, sự hấp thu ergotamin tartrat không ổn định, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 0,5 – 3 giờ. Khi dùng đường uống, thuốc trải qua chuyển hóa ở vòng tuần hoàn đầu ở gan, do vậy có sinh khả dụng thấp. Thuốc được dùng qua đường hít hoặc qua đường trực tràng để tránh chuyển hóa vòng đầu và dù đã có cải thiện phần nào nhưng sinh khả dụng cũng chỉ khoảng 5%. Hấp thu khi đặt dưới lưỡi rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy tốc độ và mức độ hấp thu của ergotamin tartrat lớn hơn, đặc biệt trong những giờ đầu tiên, khi thuốc được uống cùng cafein, do cafein làm tăng tốc độ hòa tan của ergotamin.

Ergotamin qua hàng rào máu – não và có trong sữa. Ergotamin chuyển hóa mạnh ở gan qua hệ cytochrom P450, chủ yếu qua phân nhóm 3A4; phần lớn sản phẩm chuyển hóa được thải trừ qua mật.

Dạng không chuyển hóa thải trừ không ổn định qua nước bọt và chỉ có vết trong nước tiểu và trong phân. Nửa đời thải trừ của ergotamin từ 2 đến 3 giờ nhưng tác dụng co mạch vẫn còn 24 giờ hoặc lâu hơn khi thuốc không còn trong huyết tương.

Chỉ định

Đau nửa đầu (migrain) không đáp ứng với thuốc giảm đau không opioid.

Dự phòng ngắn hạn (< 2 tuần) cơn đau đầu trong thời kỳ đau đầu do vận mạch.

Chống chỉ định

Thuốc chống chỉ định trên các bệnh nhân có rối loạn mạch ngoại biên, bệnh mạch ngoại biên, tăng huyết áp, bệnh thiếu máu cục bộ tim, tiền sử đau thắt tim do gắng sức, bệnh mạch vành, bệnh loét dạ dày, bệnh thận hoặc gan, suy dinh dưỡng, quá mẫn với nấm cựa gà, nhiễm khuẩn và người mang thai do tác dụng co cơ trơn tử cung của thuốc.

Chống chỉ định dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP 3A4 (bao gồm các chất ức chế protease, các thuốc kháng nấm nhóm azol và một số kháng sinh nhóm macrolid).

Thận trọng

Bệnh nhân dùng ergotamin cần được hướng dẫn để báo cáo cho bác sĩ các triệu chứng như dị cảm, đau ngực, đau cơ, đau bụng. Không được vượt quá liều tối đa khuyến cáo. Nếu các triệu chứng suy tuần hoàn xảy ra, cần ngừng ergotamin và giữ ấm đầu các chi bị ảnh hưởng. Ở các bệnh nhân bị co mạch ngoại biên nặng và đe dọa hoại tử mô, cần sử dụng natri nitroprusiat đường tĩnh mạch để điều trị co thắt mạch, tolazolin hydroclorid tiêm động mạch cũng được sử dụng.

Xơ hóa màng phổi và sau màng bụng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng ergotamin. Dày xơ hóa động mạch chủ, van hai lá, van ba lá, và/hoặc van động mạch phổi cũng được báo cáo hiếm gặp ở bệnh nhân dùng thuốc dài ngày. Do vậy, không nên dùng dài ngày ergotamin, đồng thời, cần kiểm tra thường xuyên bệnh lý van tim, hoặc các biến chứng trên mạch và các xét nghiệm phù hợp (ví dụ như siêu âm tim, xét nghiệm lâm sàng, chụp X quang) cần được tiến hành nếu có dấu hiệu của các biến chứng trên mạch xảy ra.

Hiệu quả và an toàn của ergotamin trên trẻ em chưa được nghiên cứu kỹ.

Dùng thận trọng ergotamin cho người bị bệnh thiếu máu hoặc cường giáp nặng, vì có thể làm nặng thêm các triệu chứng tim mạch.

Tránh dùng ergotamin cho phụ nữ cho con bú, không dùng trong những trường hợp suy giảm chức năng gan và tình trạng nhiễm khuẩn do giảm thải trừ ergotamin.

Thời kỳ mang thai

Không dùng ergotamin trong khi mang thai do thuốc làm tăng khả năng đẻ non hoặc có thể gây sảy thai.

Thời kỳ cho con bú

Ergotamin bài tiết vào sữa và có thể gây những tác dụng không mong muốn như buồn nôn, ỉa chảy, mạch yếu, huyết áp không ổn định hoặc cơn co giật và có thể ngăn cản bài tiết sữa do ức chế bài tiết prolactin ở tuyến yên người mẹ, vì thế không dùng ergotamin trong thời gian cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Sau khi dùng liều điều trị, nôn và buồn nôn thường xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân, đó là do tác dụng trực tiếp lên trung tâm nôn của ergotamin. Yếu cơ và đau cơ ở các chi, tê và đau nhói dây thần kinh ngón tay và ngón chân có thể xảy ra. Những người bệnh viêm nhiễm, đặc biệt những người bị nhiễm khuẩn nặng, bệnh gan, bệnh thận hoặc bệnh tắc mạch ngoại vi, có thể gặp dấu hiệu ngộ độc cấp hoặc mạn ở liều bình thường, tác dụng co mạch có nguy cơ cao hơn. Liều cao cũng gây ra bệnh thiếu máu cục bộ ruột, co thắt mạch mạc treo và gây hoại tử một phần lưỡi. Điều trị đau nửa đầu có thể dẫn tới biểu hiện hạ huyết áp lâm sàng của ngộ độc nấm cựa gà trong thời gian dài và từ đó gây bệnh tắc mạch ngoại vi. Cần theo dõi chặt chẽ huyết áp tâm thu ngoại vi ở những người dùng ergotamin thường xuyên.

Người dùng quá nhiều ergotamin hàng ngày trong thời gian dài có thể trở nên phụ thuộc thuốc và thường suy nhược thần kinh, mệt mỏi và tăng tần suất đau đầu. Khi ngừng thuốc, các bệnh nhân dùng dài ngày ergotamin có thể có hiện tượng đau đầu bật ngược, với tính chất đau có phần khác với cơn đau nửa đầu hoặc cơn đau đầu vận mạch ban đầu.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, đau bụng.

Thần kinh: Chóng mặt, dị cảm và giảm cảm giác các chi.

Ít gặp , 1/1 000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Tiêu chảy.

Cơ – xương: Đau và yếu chi.

Mạch máu ngoại vi: Xanh tím, co thắt mạch ngoại biên.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Thần kinh – tâm thần: Lú lẫn, co giật, đau đầu nặng, ngủ gà, rối loạn giấc ngủ, run, co giật, các tác dụng trên ngoại tháp, lo âu, trầm cảm, ảo giác.

Tim mạch: Tim đập nhanh hoặc chậm, loạn nhịp, tăng huyết áp, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, xơ hóa van tim, hoại tử, huyết khối, các biểu hiện nhiễm độc ergotamin (mất mạch và tê ở chi). Co mạch máu dẫn đến thiếu máu cục bộ ở não, mắt, ruột, thận. Cơ – xương – khớp: Đau cơ, đau khớp.

Tác dụng khác: Khó thở, nổi ban và mày đay, táo bón, khô môi, bí tiểu, rối loạn về máu, nhìn mờ, loét trực tràng và hậu môn khi dùng viên đặt trực tràng kéo dài.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu các triệu chứng của quá liều xảy ra, phải ngừng dùng thuốc. Sau khi ngừng thuốc, đau đầu nặng bật ngược (nếu có) vẫn dai dẳng vài ngày nữa và sau đó giảm đi.

Các triệu chứng co mạch ngoại vi thường hồi phục khi ngừng thuốc. Nếu các triệu chứng này nặng, cần duy trì tuần hoàn tại các vùng bị ảnh hưởng để tránh bị hoại tử. Trong trường hợp co thắt động mạch nặng, cần truyền tĩnh mạch natri nitroprusiat; heparin và dextran 40 cũng có thể được sử dụng để hạn chế nguy cơ huyết khối. Các thuốc giảm đau cũng được sử dụng để điều trị đau do thiếu máu cục bộ nặng.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Ergotamin tartrat được dùng theo đường đặt dưới lưỡi tới khi tan hết. Không được nhai hoặc nuốt viên thuốc, vì khi ngậm thuốc được hấp thu vào máu nhanh hơn qua mao mạch của miệng. Không ăn, uống hoặc hút thuốc trong khi thuốc đang còn dưới lưỡi.

Ergotamin cũng có thể dùng đường uống, đường xịt họng hoặc dùng theo đường trực tràng dưới dạng viên đặt trực tràng.

Liều dùng:

Để điều trị đau nửa đầu không đáp ứng với thuốc giảm đau không opioid

Dùng càng sớm càng tốt ngay khi có triệu chứng đầu tiên của cơn đau đầu do vận mạch (ví dụ trong giai đoạn trước khi có triệu chứng, nếu có, hoặc ngay khi khởi phát cơn đau). Người ta cho rằng, dùng thuốc càng sớm, lượng thuốc sử dụng càng ít, tốc độ và mức độ giảm đau càng cao. Ngay sau liều đầu tiên, người bệnh cần nằm nghỉ trong phòng tối, yên tĩnh.

Viên ngậm dưới lưỡi hoặc uống:

Người lớn: 1 – 2 mg ergotamin. Sau liều đầu tiên, nếu vẫn chưa đỡ đau đầu, và không có tác dụng phụ xảy ra, có thể dùng tiếp các liều 1 mg, nhắc lại sau mỗi 30 phút cho đến khi cơn đau giảm bớt hoặc cho đến khi đã sử dụng tổng liều 6 mg. Tổng liều dùng không vượt quá 6 mg/cơn đau đầu (hoặc 24 giờ) và 10 mg trong một tuần, với khoảng cách giữa các đợt điều trị (24 giờ/đợt) liên tiếp phải ít nhất là 4 ngày.

Viên đặt trực tràng: Ergotamin dùng đường đặt trực tràng nếu đường uống không hiệu quả hoặc không dùng được. Liều dùng là 2 mg, lặp lại nếu cần sau 1 giờ. Liều dùng không vượt quá 4 mg trong 24 giờ và không quá 10 mg trong 1 tuần, với khoảng cách giữa các đợt điều trị (24 giờ/đợt) liên tiếp phải ít nhất là 4 ngày.

Dùng đường xịt họng: Một liều chứa 360 microgram được xịt vào lúc khởi phát cơn đau và lặp lại, nếu cần, sau mỗi 5 phút. Không xịt quá 6 lần trong 24 giờ và không quá 12 lần trong một tuần, với khoảng cách giữa các đợt điều trị (24 giờ/đợt) liên tiếp phải ít nhất là 4 ngày.

Để dự phòng ngắn hạn các cơn đau đầu từng cụm: Liều phụ thuộc vào số lần đau đầu thường có trong ngày. Thuốc được dùng trước cơn đau đầu dự kiến từ 30 – 60 phút ở bệnh nhân có các cơn đau theo chu kỳ.

Đường uống hoặc đặt dưới lưỡi: Liều 3 – 4 mg/ngày (chia làm nhiều lần), dùng trong vòng 3 tuần. Có thể 1 – 2 mg, 1 lần/ngày là đủ, nhưng cũng có người bệnh phải dùng 2 hoặc 3 lần/ngày.

Đường đặt trực tràng: Đặt 1 – 2 mg/ lần. Ở bệnh nhân đau về đêm, 1 – 2 mg đặt trực tràng lúc đi ngủ, dùng ngắn hạn.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để không vượt quá liều tối đa trong một tuần đã được khuyến cáo.

Ghi chú: Để giảm nguy cơ lệ thuộc ergotamin, không dùng thuốc quá 2 lần/tuần, tốt nhất là cách nhau ít nhất 5 ngày.

Tương tác thuốc

Methysergid: Khi dùng đồng thời ergotamin và methysergid, có nguy cơ co mạch quá mức. Ở bệnh nhân đang dùng methysergid để dự phòng, liều dùng của ergotamin cần giảm xuống (khoảng 50%) và số lần sử dụng tối thiểu.

Nicotin: Do nicotin gây co mạch ở một số bệnh nhân, làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ với các alcaloid nấm cựa gà, nên không nên dùng đồng thời ergotamin tartrat và nicotin.

Các thuốc chẹn beta giao cảm: Co thắt mạch ngoại biên đã được báo cáo ở một bệnh nhân đau nửa đầu sau khi dùng thêm propranolol vào liệu trình thông thường liều cao ergotamin đặt trực tràng. Mặc dù các trường hợp khác sử dụng cặp phối hợp này không gây ra biến chứng nào, nhưng co thắt động mạch cũng đã được báo cáo khi sử dụng phối hợp methysergid với propranolol và oxprenolol với ergotamin, do vậy cần thận trọng khi sử dụng ergotamin cùng với các thuốc chẹn beta.

Các chất chủ vận serotonin chọn lọc: Do các alcaloid nấm cựa gà có thể gây ra phản ứng co thắt mạch kéo dài và các dữ liệu ban đầu cho thấy tác dụng này có thể gia tăng khi sử dụng đồng thời với các chất chủ vận serotonin chọn lọc (ví dụ sumatriptan). Do vậy các alcaloid nấm cựa gà không nên sử dụng trong vòng 24 giờ với các thuốc chủ vận serotonin chọn lọc.

Các thuốc cường giao cảm: Cần tránh sử dụng đồng thời với các thuốc cường giao cảm (ví dụ các thuốc nâng huyết áp) do có thể làm tăng huyết áp quá mức.

Các thuốc ảnh hưởng trên hệ enzym ở microsom gan: Một số thuốc kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, clarithromycin, troleandomycin), các chất ức chế protease của HIV (như ritonavir, nelfinavir, indinavir) và các chất kháng nấm nhóm azol (như itraconazol, ketoconazol) có thể thay đổi chuyển hóa của ergotamin do ức chế enzym cytochrom P450 phân nhóm 3A4, làm tăng nồng độ của ergotamin và tăng nguy cơ co thắt mạch máu, có thể dẫn đến tử vong do thiếu máu cục bộ não và/hoặc thiếu máu cục bộ các chi. Do vậy, chống chỉ định dùng đồng thời ergotamin và các chất ức chế mạnh CYP 3A4.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc, tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng. Dạng viên đặt trực tràng, bảo quản lạnh từ 2 – 8 ^oC. Viên nén bảo quản ở 15 – 30 ^oC. Viên ngậm dưới lưỡi bảo quản ở 20 – 25 ^oC.

Quá liều và xử trí

Dấu hiệu quá liều: Các dấu hiệu của quá liều cấp tính bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, cảm giác khát nhiều, lạnh, ngứa ran và ngứa trên da, mạch nhanh và yếu, tăng huyết áp hoặc tụt huyết áp, sốc, lú lẫn, co giật, bất tỉnh và tử vong cũng đã được báo cáo. Các triệu chứng co thắt mạch ngoại biên và rối loạn tim mạch tiếp theo cũng có thể xuất hiện, nhưng chậm hơn. Trong nhiễm độc mạn tính, thường do quá liều điều trị hoặc sử dụng thuốc trên các bệnh nhân nhạy cảm, thường có các dấu hiệu rối loạn tuần hoàn nặng. Các chi, đặc biệt là bàn chân và cẳng chân, trở nên tê, lạnh, cảm giác kiến bò, xanh xám hoặc xanh tím, đau cơ, có thể không có mạch ở chi bị ảnh hưởng. Thậm chí, có thể có hoại tử ở ngón chân hoặc đôi khi ở ngón tay. Xơ hóa màng phổi và màng bụng cũng hiếm khi được báo cáo và một số trường hợp có xơ hóa van tim. Đau đầu bật ngược cũng có thể xảy ra và là biểu hiện chính của các triệu chứng cai thuốc.

Điều trị quá liều: Điều trị ngộ độc cấp ergotamin là điều trị triệu chứng. Nếu bệnh nhân mới dùng thuốc và còn tỉnh thì có thể gây nôn. Nếu bệnh nhân hôn mê, có thể rửa dạ dày sau khi đặt nội khí quản. Có thể sử dụng than hoạt hoặc thuốc tẩy muối như magnesi sulfat. Để điều trị quá liều sau khi đặt trực tràng, việc thụt tháo cũng có thể giúp thải thuốc. Cần giữ ấm chi bị co thắt mạch để duy trì tuần hoàn. Nếu co thắt động mạch vẫn còn hoặc tổn thương mô do thiếu máu cục bộ sắp xảy ra, cần điều trị bằng các thuốc giãn mạch như natri nitroprussid hay tolazolin. Điều trị co giật bằng tiêm tĩnh mạch diazepam. Có thể làm giảm nôn, buồn nôn bằng atropin hoặc một thuốc chống nôn (ví dụ như một thuốc nhóm phenothiazin). Giảm thiểu nguy cơ huyết khối bằng heparin và dextran 40. Ergotamin có thể bị loại bằng cách thẩm tách.

Thông tin qui chế

Ergotamin tartrat có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học