Cytarabine

Tên chung quốc tế

Cytarabine

Mã ATC

L01BC01

Loại thuốc

Chống ung thư, chống chuyển hóa, độc tế bào

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm: Ống 100 mg/5 ml và ống 500 mg/10 ml;

Bột đông khô pha tiêm: Lọ 100 mg; 500 mg; 1 g hoặc 2 g (đóng kèm ống dung môi pha tiêm);

Liposom đông khô pha tiêm: Lọ 50 mg/5 ml (đóng kèm ống dung môi pha tiêm).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Cytarabin (1-b-D-arabinofuranosylcytosin; Ara-C), chất tương tự desoxycytosin nucleosid là một trong những chất chống chuyển hóa có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy. Cytarabin có tác dụng chống ung thư thông qua cơ chế đặc hiệu đối với pha S của quá trình phân chia tế bào hoạt động (không có tác dụng trên pha nghỉ) và ức chế tổng hợp DNA kèm theo tác dụng kìm hãm hoặc diệt tế bào ung thư. Thuốc có tác dụng rất ít trên RNA và quá trình tổng hợp protein. Trong tế bào, dưới sự xúc tác của deoxycytidin kinase, Ara-C được chuyển thành dạng 5’-monophosphat nucleotide (Ara-CMP). Ara-CMP sau đó phản ứng với deoxynulceotid thích hợp để tạo thành dạng diphosphat và triphosphat (Ara-CDP và Ara-CTP). Ara-CTP cạnh tranh với deoxycytidin 5’-triphosphat (dCTP) để tích hợp vào DNA và RNA. Tuy nhiên tác động chính là ức chế DNA polymerase dẫn đến làm giảm tổng hợp DNA ở cả quá trình sao chép và sửa chữa. Không thấy có hiện tượng kháng chéo giữa cytarabin và các thuốc chống ung thư khác.

Cơ chế kháng cytarabin: Đáp ứng đối với Ara-C bị tác động khá lớn bởi hoạt tính của các enzym đồng hóa hoặc dị hóa liên quan đến chuyển thuốc sang dạng Ara-CTP. Enzym deoxycytidin kinase chuyển Ara-C thành Ara-CMP là enzym có tỷ lệ giới hạn. Một enzym thoái giáng quan trọng là cytidin deaminase có khả năng khử amin Ara-C thành chất chuyển hóa 1-b-d-arabinofuranosyluracil (Ara-U, arauridin) không còn độc tính. Cytidin deaminase được tìm thấy ở dạng có hoạt tính cao trong nhiều tế bào, bao gồm cả một số loại tế bào ung thư. Enzym thoái giáng thứ hai là dCMP deaminase, chuyển Ara-CMP thành chất chuyển hóa Ara-UMP không hoạt tính. Tăng tổng hợp và lưu giữ Ara-CTP trong tế bào bạch cầu đi liền với việc kéo dài tác dụng trên bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy. Do đó, khả năng vận chuyển Ara-C của tế bào cũng có tác động tới đáp ứng lâm sàng. Vì nồng độ thuốc trong huyết tương giảm xuống rất nhanh dưới mức cần thiết để bão hòa vận chuyển và hoạt hóa các quá trình, chế độ liều cao (2 đến 3 g/m² mỗi 12 giờ, dùng 6 liều) đã được áp dụng để đạt được nồng độ trong huyết thanh cao hơn 20 đến 50 lần nhằm cải thiện kết quả điều trị. Cytarabin liều cao được dùng để điều trị bệnh bạch cầu khi dùng liều bình thường đã có tình trạng kháng thuốc tương đối.

Dược động học

Cytarabin không có tác dụng qua đường uống, chỉ dưới 20% liều được hấp thu qua đường tiêu hóa. Hiệu quả lâm sàng sau khi tiêm dưới da hay truyền tĩnh mạch liên tục tỏ ra tốt hơn so với cách tiêm một lượng lớn vào tĩnh mạch. Nguyên nhân có lẽ là vì phần lớn thuốc chưa kịp tác dụng lên tế bào ung thư trong máu đã bị phân bố rất nhanh ra ngoài vòng tuần hoàn ngay sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch. Khi truyền tĩnh mạch liên tục, thuốc đạt được nồng độ tương đối hằng định trong huyết tương trong 8 – 24 giờ.

Cytarabin phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể bao gồm gan, huyết tương, bạch cầu hạt ngoại vi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, cytarabin qua hàng rào máu – não không nhiều, nhưng vì hoạt tính deaminase trong dịch não tủy thấp nên nồng độ thuốc đạt được sau khi tiêm truyền tĩnh mạch chậm hoặc tiêm vào ống sống được duy trì lâu hơn trong dịch não tủy so với huyết tương. Khi tiêm dưới da hoặc tiêm truyền tĩnh mạch liên tục, nồng độ thuốc trong dịch não tủy cao hơn so với khi tiêm tĩnh mạch nhanh và bằng khoảng 40 – 60% nồng độ trong huyết tương. Cytarabin có tỷ lệ gắn protein khoảng 15%, thể tích phân bố khoảng 0,7 lít/kg và độ thanh thải toàn phần khoảng 40 ml/phút/kg. Thuốc qua được nhau thai, nhưng không rõ cytarabin và chất chuyển hóa có phân bố vào sữa mẹ hay không. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc mất nhanh khỏi huyết tương với nửa đời ban đầu khoảng 10 phút và nửa đời thải trừ pha cuối khoảng 1 – 3 giờ. Sau khi tiêm vào ống tủy sống, nửa đời trong dịch não tủy khoảng 2 giờ. Cytarabin bị chuyển hóa nhanh và rộng chủ yếu ở gan (nhưng cũng có chuyển hóa tại thận, niêm mạc tiêu hóa, bạch cầu hạt và một ít tại các mô khác) bởi cytidin deaminase thành chất chuyển hóa không hoạt tính Ara-U. Sau phân bố pha đầu, hơn 80% lượng thuốc trong huyết tương dưới dạng Ara-U. Trong dịch não tủy, vì nồng độ cytidin deaminase thấp nên chỉ một lượng nhỏ cytarabin bị chuyển thành Ara-U. Trong tế bào, cytarabin được chuyển hóa bởi deoxycytidin kinase và các nucleotide kinase khác thành cytarabin triphosphat (Ara-CTP) là dạng có hoạt tính. Ara-CTP sau đó bị bất hoạt bởi pyrimidin nucleoside deaminase thành dẫn xuất uracil. Trong vòng 24 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh, tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm truyền tĩnh mạch liên tục hay tiêm vào ống tủy sống, khoảng 70 – 80% liều dùng được bài xuất qua nước tiểu, trong đó 90% dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính Ara-U và khoảng 10% dưới dạng cytarabin không bị chuyển hóa.

Thuốc tiêm cytarabin trong liposom là một dạng bào chế giải phóng chậm được dùng theo đường tiêm vào ống tủy sống. Thuốc đạt nồng độ đỉnh dưới dạng tự do trong cả não thất và vùng tủy thắt lưng sau 5 giờ tiêm cytarabin trong liposom vào ống tủy sống vùng thắt lưng hoặc vùng ổ não thất. Sau khi dùng theo đường này, thuốc trong tuần hoàn chung hầu như không đáng kể vì tỷ lệ chuyển từ dịch não tủy sang huyết tương rất chậm. Cytarabin dạng hỗn dịch liposom tiêm vào trong ống tủy sống có nửa đời thải trừ pha cuối khoảng 100 – 263 giờ. Sau khi tiêm liều chuẩn 50 mg, nồng độ cytarabin duy trì ở mức độc tế bào trung bình 12 ngày, do đó nên tránh chọc dò tủy sống nhắc lại.

Chỉ định

Cytarabin, phối hợp với một số thuốc chống ung thư khác như thioguanin và doxorubicin hay daunorubicin, được chỉ định chủ yếu để điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng tủy ở người lớn và trẻ em. Thuốc cũng được chỉ định cho các bệnh bạch cầu cấp khác (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho và giai đoạn cấp của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy). Tiêm trong ống tủy sống được dùng để phòng và điều trị bệnh bạch cầu màng não. Liều cao được chỉ định để điều trị một số trường hợp đặc biệt bệnh bạch cầu kháng thuốc với liều thông thường.

Dạng thuốc cytarabin trong liposom tiêm trong ống tủy sống được chỉ định điều trị u lympho màng não.

Chống chỉ định

Đối với những người bệnh mẫn cảm với các chế phẩm chứa cytarabin.

Không dùng cho người nhiễm khuẩn màng não hoạt động.

Thận trọng

Cytarabin là thuốc có độc tính cao và chỉ số điều trị hẹp. Đáp ứng điều trị thường đi liền với độc tính. Phải dùng thuốc dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các thuốc chống ung thư. Chỉ bác sĩ có kinh nghiệm dùng các chất chống ung thư theo đường tiêm vào trong ống tủy sống mới được sử dụng dạng thuốc trong liposom.

Cytarabin là một thuốc ức chế mạnh tủy xương, vì vậy, cần thận trọng đối với những người bệnh bị suy tủy từ trước do thuốc. Người bệnh dùng cytarabin phải được theo dõi chặt chẽ, đồng thời cần được kiểm tra số lượng bạch cầu và tiểu cầu hàng ngày trong thời gian điều trị. Sau khi các tế bào non đã hết ở máu ngoại vi, phải thường xuyên làm tủy đồ. Phải chuẩn bị sẵn phương tiện để xử trí ngay các tai biến có thể gây tử vong do suy tủy như nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu hạt và rối loạn những yếu tố bảo vệ khác, như chảy máu thứ phát do giảm tiểu cầu.

Cytarabin có thể gây tăng acid uric huyết do hủy nhanh các tế bào ung thư. Phải giám sát acid uric huyết của người bệnh.

Định kì kiểm tra chức năng gan, thận trong quá trình điều trị bằng cytarabin. Giảm liều đối với người bệnh suy giảm chức năng gan. Khi điều trị liều cao, nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ ở thần kinh trung ương sẽ cao đối với những người bệnh đã điều trị từ trước bằng hóa chất qua tiêm trong ống tủy sống hay đã được xạ trị; vì vậy không nên dùng quá liều 2 g/m² mỗi lần, tiêm truyền từ 1 đến 3 giờ, mỗi lần cách nhau 12 giờ, cho tới 12 lần.

Cần tránh điều trị cytarabin đồng thời với truyền bạch cầu hạt vì sẽ gây suy hô hấp nặng.

Không bao giờ được dùng các yếu tố tăng trưởng như GCSF (yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt) trước hay trong thời gian hóa trị liệu chống ung thư vì chúng kích thích tiêu diệt các tế bào ở người bệnh. Do đó, chỉ được dùng các yếu tố kích thích tăng sinh này sau khi kết thúc dùng thuốc chống ung thư.

Khi dùng dạng cytarabin trong liposom, người bệnh cần phải được thông báo trước về tác dụng không mong muốn có thể gặp phải bao gồm đau đầu, nôn, buồn nôn, sốt cũng như dấu hiệu và triệu chứng sớm của ngộ độc thần kinh. Nên dùng dexamethason đồng thời khi khởi đầu mỗi chu trình điều trị bằng cytarabin trong liposom. Bệnh nhân cần được hướng dẫn cách thông báo cho bác sĩ biết nếu xuất hiện triệu chứng ngộ độc thần kinh hoặc nếu không dung nạp dexamethason theo đường uống. Bệnh nhân dùng cytarabin trong liposom tiêm trong ống tủy sống cần được giám sát chặt chẽ. Nếu độc tính trên thần kinh xuất hiện, cần giảm liều hoặc ngừng trị liệu. Mặc dù khi dùng theo đường tiêm trong ống tủy sống, dạng cytarabin trong tuần hoàn chung rất thấp nhưng khả năng độc với hệ tạo máu bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu vẫn có thể xảy ra, vì thế bệnh nhân cần được theo dõi độc tính trên hệ tạo máu trong suốt quá trình điều trị bằng đường dùng này.

Thời kỳ mang thai

Cytarabin rất độc cho thai trong 3 tháng đầu thai kỳ, vì vậy được chỉ định nghiêm ngặt sau khi đã cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích cho mẹ và nguy cơ đối với con. Phụ nữ trong độ tuổi sinh nở cần được cảnh báo tránh mang thai trong thời gian dùng thuốc.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có dữ liệu tin cậy về lượng cytarabin trong sữa mẹ. Tuy nhiên do độc tính cao, không nên cho con bú trong thời gian đang điều trị bằng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Phản ứng không mong muốn đối với cytarabin phụ thuộc vào liều lượng và liệu trình điều trị. Tác dụng không mong muốn chủ yếu của cytarabin là độc tính trên hệ tạo máu do ức chế tủy, phổ biến nhất là giảm bạch cầu thường xuất hiện sau 5 – 10 ngày sau dùng thuốc. Độc tính trên thần kinh và đường tiêu hóa thường nặng, đôi khi đe dọa tính mạng khi dùng liều cao.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Sốt.

Máu: Thiếu máu, bệnh nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Hệ thần kinh trung ương: Liệt 2 chi dưới khi tiêm vào trong ống tủy sống, viêm dây thần kinh, chóng mặt, kích động, trầm cảm, lo âu. Tiêu hóa: Biếng ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó nuốt, trĩ, viêm niêm mạc.

Da: Ban đỏ, phát ban, ngứa, viêm mạch, rụng tóc.

Tim mạch: Viêm tĩnh mạch huyết khối, chậm nhịp tim, ngất.

Thần kinh cơ và xương: Yếu cơ, dáng đi bất thường, đau chi, run, giảm phản xạ, đau khớp, cứng cổ, bệnh thần kinh ngoại vi.

Tiết niệu: Nhiễm trùng đường tiểu, tiểu tiện không tự chủ được, bí tiểu.

Nội tiết và chuyển hóa: Mất nước, giảm kali, tăng đường huyết. Gan: Những phản ứng gan hồi phục, tăng các transaminase.

Mắt: Viêm kết mạc xuất huyết hồi phục, nhìn mờ. Hô hấp: Khó thở, ho.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Đau đầu.

Thần kinh trung ương: Viêm dây thần kinh.

Với liều cao: Hội chứng tiểu não, thay đổi nhân cách, ngủ gà và hôn mê. Co giật sau khi tiêm vào trong ống tủy sống.

Cơ xương: Đau cơ.

Tim mạch: Viêm màng ngoài tim.

Da: Viêm mô dưới da ở chỗ tiêm, loét da, mày đay. Bộ phận khác: Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi.

Viêm tụy cấp đã được ghi nhận ở những người bệnh đã được điều trị bằng L-asparaginase trước khi dùng cytarabin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Quan trọng nhất là xử lý vấn đề suy tủy: Các biện pháp tích cực có thể cần thiết để chống nhiễm khuẩn và xuất huyết. Có thể cần truyền các sản phẩm của máu, truyền tiểu cầu để tránh giảm tiểu cầu gây xuất huyết.

Tiêm truyền liên tục cytarabin sẽ giảm bớt tác dụng phụ ở đường tiêu hóa so với tiêm tĩnh mạch. Nên dùng các corticosteroid tại chỗ để dự phòng viêm kết mạc xuất huyết, ví dụ dùng dexamethason 1% nhỏ mắt, mỗi 6 giờ nhỏ 1 – 2 giọt trong 2 – 7 ngày sau khi kết thúc điều trị bằng cytarabin. Có thể dùng GCSF (yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu hạt) nhưng chỉ được dùng sau khi kết thúc hóa trị liệu.

Đối với rụng tóc: Dùng garô da đầu, chườm đá lạnh để giảm nồng độ thuốc chống ung thư tới mức tối thiểu tại da đầu. Song phương pháp ít được sử dụng.

Có thể tránh hiện tượng tăng acid uric thứ phát do hội chứng ly giải u ở những người bệnh bị bệnh bạch cầu hoặc u lympho bằng cách thêm alopurinol vào phác đồ điều trị và uống nước đầy đủ nếu cần, có thể kiềm hóa nước tiểu.

Liều lượng và cách dùng

Có thể dùng cytarabin theo đường tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch liên tục hay cách quãng, tiêm dưới da hoặc tiêm trong ống tủy sống. Liều lượng dựa vào đáp ứng và dung nạp của từng người bệnh.

Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy: Điều trị cảm ứng để thuyên giảm bệnh bạch cầu cấp ở người lớn và trẻ em: Liều đơn trị liệu dạng thuốc thông thường: Truyền liên tục 6 mg/kg/ngày hoặc 200 mg/m²/ngày, trong 5 ngày, các đợt điều trị cách nhau 2 tuần. Khi điều trị kết hợp với thuốc khác, có thể truyền liên tục 2 – 6 mg/kg/ ngày (100 – 200 mg/m²/ngày) hoặc chia thành 2 – 3 liều tiêm hay truyền tĩnh mạch, điều trị trong 5 – 10 ngày hay hàng ngày cho tới khi bệnh thuyên giảm. Liều duy trì, mặc dù có thay đổi, nhưng thường tiêm bắp hay dưới da một liều 1 – 1,5 mg/kg cách nhau 1 – 4 tuần. Hoặc có thể mỗi tháng tiêm tĩnh mạch hay truyền liên tục 1 – 6 mg/kg hoặc 70 – 200 mg/m²/ngày trong 2 – 5 ngày.

Điều trị u lympho không Hodgkin trơ thuốc: Dùng liều cao dạng cytarabin thông thường. Một phác đồ hay dùng là 2 – 3 g/m² tiêm truyền tĩnh mạch trong 1 – 3 giờ, cách 12 giờ một lần truyền, trong 2 đến 6 ngày (nghĩa là từ 4 – 12 liều). Dùng cytarabin liều cao phải rất cẩn thận và phải do thầy thuốc quen dùng phương pháp này.

Điều trị bệnh bạch cầu màng não và ung thư màng não: Tiêm trong ống tủy sống dạng cytarabin thông thường với liều phổ biến là 30 mg/m² một lần, cách nhau 4 ngày, cho tới khi dịch não tủy trở lại bình thường thì bổ sung thêm 1 liều. Để tiêm trong ống tủy sống không dùng dung môi có benzyl-alcol.

Điều trị u lympho màng não dùng dạng cytarabin trong liposom tiêm trong ống tủy sống: tiêm chậm trực tiếp vào khoang não thất hoặc chọc tủy sống vùng thắt lưng (1 đến 5 phút), điều trị cảm ứng 50 mg/lần, cách nhau 14 ngày, dùng 2 liều (tuần 1 và 3). Điều trị củng cố: 3 liều, mỗi liều cách nhau 14 ngày (tuần 5, 7 và 9), sau đó thêm 1 liều vào tuần 13. Điều trị duy trì: 4 liều, mỗi liều cách nhau 28 ngày (tuần 17, 21, 25 và 29). Khi thấy xuất hiện độc tính trên thần kinh liên quan đến thuốc, giảm liều xuống 25 mg. Ngừng dùng thuốc nếu độc tính vẫn còn. Bệnh nhân nên dùng dexamethason với liều 4 mg/lần, 2 lần/ngày (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) khi bắt đầu một chu trình điều trị bằng cytarabin trong liposom. Sau khi tiêm trong tủy sống, người bệnh nên nằm yên khoảng 1 giờ.

Có thể không cần phải giảm liều ở những người bệnh bị giảm chức năng thận nhưng nên giảm liều đối với người suy gan. Một số hướng dẫn gợi ý, nếu có tăng transaminase hoặc bilirubin > 2 mg/dl nên giảm liều xuống một nửa, sau đó nếu hết biểu hiện độc tính trên gan có thể tăng liều lên.

Trong thời gian điều trị cần theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu. Nên ngừng thuốc nếu số lượng đó bị giảm nhanh hoặc giảm tới mức quá thấp (dưới 1 000/mm³ đối với bạch cầu đa nhân trung tính và dưới 50 000/mm³ đối với tiểu cầu).

Cách pha chế và sử dụng thuốc:

Dạng cytarabin thông thường: Có thể tiêm tĩnh mạch nhanh, truyền tĩnh mạch liên tục, tiêm dưới da hoặc tiêm trong ống tủy sống. Thuốc cũng có thể tiêm bắp hoặc tiêm truyền dưới da liên tục. Để tiêm tĩnh mạch, tiêm trong ống tủy sống, tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch, thuốc tiêm cytarabin dạng thông thường có thể pha loãng trong dung dịch tiêm tĩnh mạch như nước cất tiêm, dung dịch glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%. Chỉ các chế phẩm không có chất bảo quản của dạng cytarabin thông thường mới được tiêm trong ống tủy sống. Dạng cytarabin thông thường có alcol benzylic chỉ được tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da. Bột tiệt trùng cytarabin thông thường sau khi pha trong nước cất tiêm vô khuẩn có 0,945% alcol benzylic có thể dùng để tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da. Bột tiệt trùng thường được pha bằng cách thêm 5 ml dung môi vào lọ chứa 100 mg (20 mg/ml), hoặc 10 ml dung môi vào lọ chứa 500 mg (50 mg/ml), hoặc 10 ml dung môi vào lọ chứa 1 g (100 mg/ml), hoặc 20 ml dung môi vào lọ chứa 2 g (100 mg/ml). Liều cần thiết của dung dịch đã pha có thể tiêm tĩnh mạch hoặc có thể pha loãng tiếp với glucose 5% hoặc natri clorid 0,9% để truyền tĩnh mạch. Thuốc pha trong dung môi có alcol benzylic không được tiêm trong ống tủy sống, không được dùng cho trẻ sơ sinh và không được dùng cho chế độ dùng liều cao. Cytarabin thường được tiêm trong ống tủy sống 5 – 15 ml, sau khi đã rút ra một thể tích tương đương dịch não tủy.

Dạng cytarabin trong liposom chỉ được tiêm trong ống tủy sống. Để tiêm vào trong ống tủy sống, dùng chính dạng cytarabin liposom có trên thị trường, không cần mà cũng không khuyến cáo phải pha hoặc hòa loãng. Dạng thuốc này không được có chất bảo quản. Những tiểu phân cytarabin có tỷ trọng lớn hơn dung môi nên có thể lắng đọng sau một thời gian. Các lọ thuốc tiêm cytarabin liposom cần để ở nhiệt độ phòng. Ngay trước khi rút thuốc khỏi lọ để dùng, lắc nhẹ hoặc lật ngược lọ thuốc để tạo thành hỗn dịch đồng nhất. Không được lắc mạnh. Thuốc tiêm cytarabin liposom khá độc, phải đi găng tay và thao tác cẩn thận. Nếu hỗn dịch cytarabin liposom tiếp xúc vào da, cần rửa ngay bằng xà phòng và nước; nếu tiếp xúc với niêm mạc, phải rửa thật sạch bằng nhiều nước. Thuốc tiêm cytarabin liposom chỉ được hút khỏi lọ ngay trước khi dùng trong vòng 4 giờ. Bỏ phần thuốc thừa không dùng đến và phải xử lý thích hợp. Không được trộn lẫn thuốc cytarabin liposom với bất cứ thuốc nào khác. Cytarabin liposom phải được tiêm trực tiếp vào dịch não tủy qua ổ não thất hoặc tiêm trực tiếp qua vùng thắt lưng vào trong ống tủy sống. Cần tiêm chậm trong 1 – 5 phút. Sau khi người bệnh được tiêm thuốc vào trong ống tủy sống vùng thắt lưng, thầy thuốc cần theo dõi các phản ứng không mong muốn của thuốc.

Cytarabin không độc đối với mô, vì vậy nếu lỡ tiêm ra ngoài mạch sẽ không nguy hiểm và không cần phải xử lý.

Tương tác thuốc

Khi 2 hay nhiều thuốc gây suy tủy (bao gồm cả chiếu tia) dùng đồng thời hoặc dùng liên tiếp với cytarabin, có thể xảy ra hiệp đồng, thuốc gây suy tủy mạnh hơn, do đó cần giảm liều cytarabin. Có trường hợp dùng đồng thời cyclophosphamid với cytarabin liều cao để chuẩn bị ghép tủy đã gây tăng bệnh cơ tim dẫn đến tử vong. Sử dụng cytarabin 48 giờ trước hoặc 10 phút sau khi bắt đầu điều trị bằng methotrexat có thể gây tác dụng hiệp đồng, tuy nhiên chưa có kết luận chắc chắn và cần phải điều chỉnh liều dựa vào theo dõi thường qui về huyết học.

Khi dùng đồng thời, fludarabin làm tăng nồng độ cytarabin trong tế bào.

Tránh dùng đồng thời các chất gây độc tế bào với clozapin vì làm tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.

Nên cẩn thận khi dùng cytarabin cùng với một vaccin, đặc biệt là với vắc xin virus sống vì cytarabin có thể làm suy giảm các cơ chế phòng vệ bình thường của cơ thể và sẽ làm giảm đáp ứng của kháng thể ở người bệnh đối với vắc xin. Khi bệnh bạch cầu đã thuyên giảm chỉ nên tiêm chủng vắc xin sống ít nhất 3 tháng sau đợt điều trị hóa chất lần cuối.

Cytarabin tương tác với gentamicin. Nghiên cứu trên những người bệnh đang dùng cytarabin và phải điều trị nhiễm khuẩn K. pneumoniae bằng gentamicin cho thấy thiếu sự đáp ứng điều trị nhanh chóng và do đó cần phải đánh giá lại hiệu quả của kháng sinh.

Trong khi điều trị với fluorocytosin, cytarabin ức chế tác dụng của thuốc này do làm giảm nồng độ trong huyết tương của fluorocytosin. Các chất gây độc tế bào, trong đó có cytarabin làm giảm hấp thu qua đường tiêu hóa của digoxin. Nguyên nhân có thể là do các hóa chất chống ung thư tạm thời phá hủy niêm mạc ruột. Cần giám sát nồng độ digoxin trên những bệnh nhân dùng hóa trị liệu. Nên sử dụng digoxin dưới dạng viên nang chứa dịch lỏng hoặc elixir để giảm thiểu tương tác này vì thuốc sẽ được hấp thu tốt hơn.

Các chất gây độc tế bào cũng có thể làm giảm hấp thu phenytoin.

Độ ổn định và bảo quản

Các lọ bột cytarabin thông thường được bảo quản tránh ánh sáng ở nhiệt độ phòng 15 – 30 ^oC, tốt hơn là 25 ⁰C. Dung dịch đã pha trong nước cất tiêm vô khuẩn có 0,945 alcol benzylic chứa 20, 50 hoặc 100 mg/ml ở pH khoảng 5 có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng tới 48 giờ, nếu thấy có hiện tượng như sương mù thì không được dùng. Thuốc tiêm liposom được bảo quản ở nhiệt độ 2 – 8 ^oC, tránh để đông lạnh và rung lắc mạnh. Thuốc tiêm liposom không chứa chất bảo quản nên dùng trong vòng 4 giờ sau khi rút thuốc khỏi lọ và không nên trộn lẫn với bất kì dạng thuốc nào.

Tương kỵ

Mặc dù trong y văn đã ghi cytarabin tương kỵ với dung dịch fluorouracil và methotrexat nhưng một số nghiên cứu cho thấy cytarabin vẫn bền vững trong vài giờ khi hòa lẫn với methotrexat.

Quá liều và xử trí

Không có thuốc giải độc khi dùng quá liều cytarabin. Truyền tĩnh mạch 12 liều, mỗi liều 4,5 g/m², trong 1 giờ cách nhau 12 giờ, gây độc quá mức không hồi phục cho hệ thần kinh trung ương và chết. Dùng các liều đơn lên tới 3 g/m² tiêm tĩnh mạch nhanh không gây độc rõ rệt.

Để xử lý trường hợp quá liều và nhiễm độc cytarabin, cần phải ngừng điều trị, sau đó giải quyết vấn đề suy tủy bao gồm truyền máu toàn phần hay truyền tiểu cầu và điều trị bằng kháng sinh.

Thông tin về ngộ độc cấp cytarabin trong liposom còn rất hạn chế. Đã có trường hợp bệnh nhân bị tử vong sau 36 giờ dùng liều 125 mg đồng thời với xạ trị và trước đó được dùng methotrexat tiêm vào não thất. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho cytarabin trong liposom cũng như cytarabin được giải phóng ở dạng tự do. Trong trường hợp quá liều cytarabin tự do dùng theo đường tiêm trong ống tủy sống cần luân chuyển dịch não tủy bằng nước muối sinh lý đẳng trương. Nên cân nhắc phương pháp này khi quá liều cytarabin dạng hỗn dịch liposom. Chủ yếu là điều trị hỗ trợ và duy trì chức năng sống cho người bệnh.

Thông tin qui chế

Cytarabin có trong Danh mục thuốc thiết yếu tân dược ban hành lần thứ VI, năm 2013 và Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Alexan.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học