Carbamazepin

Carbamazepin có liên quan hóa học, với các thuốc chống trầm cảm ba vòng, cơ chế tác dụng tuy vậy vẫn còn chưa biết đầy đủ

Tên chung quốc tế: Carbamazepine.

Loại thuốc: Chống động kinh

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 200 mg. Viên nhai: 100 mg; 200 mg. Viên giải phóng chậm: 100 mg; 200 mg; 400 mg. Hỗn dịch uống: 100 mg/5 ml.

Ðạn trực tràng 125 mg, 250 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Carbamazepin có liên quan hóa học với các thuốc chống trầm cảm ba vòng. Cơ chế tác dụng tuy vậy vẫn còn chưa biết đầy đủ. Tác dụng chống co giật liên quan đến giảm tính kích thích nơron và chẹn sinap, chủ yếu bằng cách hạn chế nơron duy trì sự khởi động liên tiếp, ở tần số cao, điện thế hoạt động và bằng cách tác động ở trước sinap để chẹn giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, điều này làm giảm dẫn truyền qua sinap.

Carbamazepin có tác dụng chống các cơn đau kịch phát ở người bệnh đau dây thần kinh tam thoa, người đang cai rượu và bị động kinh.

Carbamazepin làm tăng ngưỡng động kinh, làm giảm nguy cơ co cứng và giảm các triệu chứng cai nghiện rượu.

Dược động học

Sau khi uống, carbamazepin hầu như được hấp thu hoàn toàn, tuy chậm và thất thường. Nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được sau khi uống 4 – 8 giờ. Thuốc được hấp thu nhanh khi uống dịch treo (hỗn dịch); với liều 500 mg uống lúc đói có nồng độ đỉnh huyết thanh 7,9 ± 1,9 mg/lít sau 1,6 ± 1,3 giờ, hoặc sau 3,4 ± 3,4 giờ khi có thức ăn ở đường ruột. Nồng độ đỉnh huyết thanh 5,1 ± 1,6 mg/lít đạt được sau 6,3 ± 1,5 giờ khi cho qua đường trực tràng liều 6 mg/kg hỗn dịch uống (100 mg/5 ml) pha loãng với cùng thể tích nước. Khi dùng viên giải phóng chậm, một lần hoặc nhiều lần, nồng độ đỉnh hoạt chất trong huyết tương thấp hơn dùng viên thuốc thông thường khoảng 25% và đạt trong vòng 24 giờ.

Từ 75 đến 78% thuốc gắn vào protein huyết tương. Thể tích phân bố (Vd): 0,88 ± 0,06 lít/kg ở người lớn và 1,2 ± 0,2 lít/kg ở trẻ em.

Carbamazepin chuyển hóa ở gan tạo thành carbamzepin – 10, 11 – epoxid cũng có hoạt tính giống như hợp chất mẹ và có nửa đời từ 10 đến 20 giờ. ở người lớn, chất chuyển hóa epoxid có trong máu với nồng độ từ 10 đến 15% nồng độ của hợp chất mẹ, còn ở trẻ em, tỷ lệ là 20%. Epoxid có thể gây độc thần kinh, đặc biệt khi dùng thuốc đồng thời với phenytoin hoặc phenobarbital, và việc tăng tỷ lệ epoxid hợp chất mẹ có thể giải thích độc tính thần kinh của carbamazepin ở nồng độ điều trị trong huyết thanh.

Vì carbamazepin tự gây chuyển hóa cho bản thân, nên nửa đời của thuốc sau 1 liều đơn (31 đến 35 giờ) dài hơn nhiều so với nửa đời của thuốc ở trạng thái ổn định (10 đến 20 giờ). Quá trình tự cảm ứng này mất khoảng 4 tuần. Epoxid chuyển hóa thành hợp chất bất hoạt và đào thải vào nước tiểu. Chỉ có 3% carbamazepin bài tiết không thay đổi trong nước tiểu. 15% thuốc tìm thấy trong phân dưới dạng không đổi.

Chỉ định

Bệnh động kinh: Ðộng kinh cục bộ có triệu chứng phức tạp (động kinh tâm thần vận động và động kinh thùy thái dương). Người động kinh loại này tỏ ra đáp ứng tốt với thuốc hơn các loại động kinh khác. Ðộng kinh lớn (co giật cứng toàn bộ). Các kiểu động kinh hỗn hợp gồm các loại trên, hoặc các loại động kinh cục bộ hoặc toàn bộ khác. Cơn vắng ý thức (động kinh nhỏ) không đáp ứng với carbamazepin.

Ðau dây thần kinh tam thoa: Giảm đau do dây thần kinh tam thoa thực sự, và giảm đau dây thần kinh lưỡi hầu.

Chỉ định khác: Dự phòng bệnh hưng – trầm cảm {không đáp ứng với liệu pháp thông thường (thí dụ với lithi, thuốc chống loạn tâm thần)}. Ðiều trị hội chứng cai rượu. Giảm đau do thần kinh.

Chống chỉ định

Loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính, quá mẫn với carbamazepin hoặc dị ứng với các thuốc có cấu trúc liên quan như các thuốc chống trầm cảm ba vòng, bloc nhĩ – thất, người có tiền sử loạn tạo máu và suy tủy.

Thận trọng

Người cao tuổi và người tăng nhãn áp, bệnh tim mạch nặng, bệnh gan hoặc thận.

Tránh dùng đồng thời với thuốc ức chế (IMAO). Ít nhất phải sau 14 ngày ngừng điều trị IMAO, người bệnh mới có thể được sử dụng carbamazepin.

Cần thận trọng khi ngừng liệu pháp carbamazepin ở người động kinh.

Thời kỳ mang thai

Người ta nghi carbamazepin gây tật nứt đốt sống (spina bifida). Ðã gặp các dị tật ngón tay, ngón chân, dị hình xương sọ – mặt, bất thường về tim ở người dùng thuốc chống động kinh trong 3 tháng đầu thai kỳ. Việc điều trị phối hợp với các thuốc chống co giật khác làm tăng nguy cơ quái thai. Tuy nhiên, nếu không duy trì được sự kiểm soát các cơn động kinh có hiệu quả thì cũng sẽ làm tăng nguy cơ cho cả mẹ lẫn con. Ðó có thể là một mối đe dọa lớn hơn cả nguy cơ khuyết tật cho sơ sinh. Ðiều này phải được cân nhắc kỹ khi điều trị động kinh trong lúc mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Carbamazepin tích lũy trong sữa mẹ (bằng khoảng 25 – 60% nồng độ carbamazepin huyết tương), nhưng nguy cơ trên trẻ đang bú mẹ là rất thấp ở liều dùng thông thường. Bà mẹ dùng carbamazepin có thể cho con bú, miễn là đứa trẻ phải được theo dõi các tai biến không mong muốn (thí dụ ngủ li bì).

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các ADR thường bắt đầu xảy ra là các triệu chứng về thần kinh trung ương. Các ADR gặp nhiều nhất thường liên quan đến liều dùng. Các phản ứng ở da gặp với tỷ lệ 4 – 6%.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Chóng mặt.

Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin.

Thần kinh trung ương: Mất điều hòa, mệt mỏi, ngủ gà.

Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, táo bón, khô miệng, kích ứng trực tràng nếu dùng đạn trực tràng.

Da: Thoát dịch dưới da, nổi ban và ngứa.

Gan: Tăng transaminase có hồi phục.

Mắt: Khó điều tiết, nhìn một thành hai.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Nhức đầu.

Máu: Tăng bạch cầu.

Thần kinh trung ương: Ðộng tác bất thường, run, loạn vận động, loạn trương lực cơ, máy cơ, rung giật nhãn cầu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Máu: Mất bạch cầu hạt, giảm toàn bộ các tế bào máu, suy tủy, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ, tăng hồng cầu lưới.

Tuần hoàn: Các tác dụng trên tim như bloc nhĩ – thất và nhịp tim chậm, các tai biến huyết khối tắc mạch, suy tim, hạ huyết áp hoặc tăng huyết áp, viêm tắc tĩnh mạch và làm nặng thêm chứng thiếu máu cục bộ mạch vành.

Thần kinh trung ương: Nói khó, rối loạn vận nhãn, viêm thần kinh ngoại vi, dị cảm, viêm màng não vô khuẩn.

Nội tiết: Chứng vú to ở nam giới, tăng tiết sữa.

Tiêu hóa: Thay đổi vị giác, viêm lưỡi, viêm miệng, đau bụng.

Da: Hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens – Johnson, viêm da tróc vẩy, hội chứng Lyell, rụng tóc, hồng ban nút, rậm lông, thay đổi sắc tố da, ngứa, trứng cá, ban xuất huyết, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.

Gan: Viêm gan.

Hô hấp: Các phản ứng quá mẫn ở phổi, kể cả hen.

Chuyển hóa: Giảm năng tuyến giáp, tăng lipid máu, loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Tâm thần: Lú lẫn hoặc kích hoạt các bệnh tâm thần khác, kích động, bồn chồn, hung hăng hoặc trầm cảm.

Cơ xương: Ðau cơ, đau khớp, tăng cơn co giật.

Sinh dục – tiết niệu: Protein niệu, tăng creatinin, viêm thận kẽ, suy thận, đái ra máu, thiểu niệu, đái rắt, bí đái.

Mắt: Ðục thủy tinh thể, viêm kết mạc.

Tai: Ù tai, tăng thính lực.

Các tác dụng khác: Chứng nhuyễn xương sau khi điều trị kéo dài do giảm calci và 25 – OH – cholecalciferol trong huyết tương, phản ứng giống luput ban đỏ toàn thân, sốt, sưng hạch bạch huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các tác dụng không mong muốn khá phổ biến của carbamazepin, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị, gồm có hoa mắt, chóng mặt, buồn ngủ và mất điều hòa. Có thể giảm thiểu các tác dụng này bằng bắt đầu điều trị với liều thấp. Buồn ngủ và rối loạn chức năng tiểu não và vận nhãn cũng là các triệu chứng của nồng độ carbamazepin quá cao trong huyết tương, và có thể hết khi tiếp tục điều trị với liều thấp.

Các tác dụng không mong muốn liên quan đến liều dùng thường tự hết trong một vài ngày, hoặc sau khi tạm thời giảm liều.

Khi bị các tác dụng không mong muốn nặng như phát ban đỏ toàn thân, phản ứng quá mẫn, có thể cần phải ngừng điều trị.

Liều lượng và cách dùng

Ðiều trị động kinh:

Nên ưu tiên dùng một thuốc nhưng cũng có thể cần phải phối hợp. Phải bắt đầu cho carbamazepin với liều thấp và khi tăng hoặc giảm liều phải tiến hành dần dần từng bước. Khi bổ sung carbamazepin vào chế độ trị liệu chống co giật, thì nên thêm dần dần carbamazepin trong khi đó phải duy trì hoặc giảm dần các thuốc chống co giật kia, trừ phenytoin có thể phải tăng liều. Khi ngừng dùng carbamazepin, phải giảm liều từ từ để tránh tăng cơn động kinh hoặc tình trạng động kinh liên tục.

Phenytoin ít hiệu quả hơn carbamazepin nhưng lại là thuốc được chọn dùng nếu người bệnh bị dị ứng với carbamazepin.

Với người mang thai chỉ nên dùng carbamazepin đơn trị liệu với liều thấp nhất có thể được.

Liều cho người lớn và trẻ em trên 12 tuổi:

Bắt đầu uống 100 – 200 mg, 1 hoặc 2 lần/ngày và cứ một tuần lại tăng thêm 200 mg cho đến khi đạt được đáp ứng tối đa. Liều dùng không được quá 1.000 mg/ngày cho trẻ em từ 12 đến 15 tuổi và 1200 mg cho người bệnh trên 15 tuổi. Những liều tới 1600 mg/ngày cho người lớn cũng đã được dùng trong một vài trường hợp cá biệt. Liều duy trì: Dùng liều thấp nhất có hiệu quả, thường từ 800 – 1200 mg/ngày.

Liều cho trẻ em từ 6 đến 12 tuổi:

Bắt đầu 200 mg/ngày chia làm 2 – 4 lần/ngày và cứ sau một tuần lại tăng thêm 100 mg.

Liều dùng không được quá 1.000 mg/ngày. Liều duy trì điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả, thường là: 400 – 800 mg/ngày.

Liều cho trẻ em dưới 6 tuổi:

Bắt đầu 10 – 20 mg/kg/ngày, chia thành 2 hoặc 3 liều và cứ tăng liều dần sau mỗi tuần cho tới khi đạt được đáp ứng lâm sàng tối đa. Liều duy trì điều chỉnh đến liều thấp nhất có hiệu quả, thường là 15 – 35 mg/kg/ngày.

Còn có thể dùng carbamazepin theo đường trực tràng với liều tối đa là 250 mg/lần, cách 6 giờ/1 lần, cho người bệnh tạm thời không thể dùng đường uống. Nên tăng liều thêm 25%, khi chuyển từ dạng uống sang dạng đưa thuốc vào trực tràng và không nên dùng đường này quá 7 ngày.

Ðiều trị đau do thần kinh và do trung ương:

Nên dùng thuốc ở liều thấp và tăng dần. Uống 100 mg, hai lần/ngày, cứ cách 3 ngày lại tăng một lần cho tới liều tối đa là 400 mg, hai lần/ngày.

Ðiều trị viêm dây thần kinh tam thoa:

Uống 100 mg, hai lần/ngày. Liều tăng từ từ để tránh buồn ngủ. Có thể dùng liều 400 mg, hai lần/ngày, cho một số người bệnh. Khi đã giảm đau được một số tuần, thì giảm dần liều.

Liều ở người cao tuổi: Ðộ thanh thải carbamazepin bị giảm ở một số người cao tuổi, do đó liều duy trì có thể cần phải thấp hơn.

Tương tác thuốc

Tương tác thuốc với carbamazepin hầu như hoàn toàn liên quan đến đặc tính gây cảm ứng enzym của thuốc. Tăng khả năng chuyển hóa của các enzym gan có thể làm giảm nồng độ carbamazepin trong máu ở trạng thái ổn định và làm tăng tốc độ chuyển hóa của primidon, phenytoin, ethosuximid, acid valproic và clonazepam. Các thuốc khác như propoxyphen, troleandomycin và acid valproic có thể ức chế độ thanh thải carbamazepin và làm tăng nồng độ carbamazepin trong máu ở trạng thái ổn định. Tuy vậy, các thuốc chống co giật khác, như phenytoin và phenobarbital, có thể làm giảm nồng độ carbamazepin ở trạng thái ổn định qua cảm ứng enzym. Không có tương tác gắn với protein nào có ý nghĩa lâm sàng được thông báo.

Dùng đồng thời lithi với carbamazepin có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ độc thần kinh, ngay cả khi nồng độ cả lithi và carbamazepin trong máu dưới mức gây độc.

Dùng đồng thời thuốc ức chế MAO với carbamazepin đã gây cơn sốt cao, cơn tăng huyết áp, co giật nặng và tử vong; phải ngừng thuốc ức chế MAO ít nhất 14 ngày trước khi bắt đầu liệu pháp carbamazepin, hoặc ngược lại.

Ðộ ổn định và bảo quản

Phải bảo quản carbamazepin ở nhiệt độ từ 15 độ C đến 30 độ C.

Phải đựng viên nén và viên nhai carbamazepin trong chai lọ kín, để nơi khô ráo, tránh xa nơi quá ẩm ướt (như nhà tắm, máy làm ẩm). Viên nén carbamazepin có thể bị mất 1/3 hoặc nhiều hơn khả dụng sinh học, nếu để ở nơi quá ẩm.

Dạng hỗn dịch uống carbamazepin cần đựng trong chai lọ màu nút kín, ở nhiệt độ không quá 300C và tránh để đông lạnh.

Quá liều và xử trí

Dấu hiệu và triệu chứng: Các dấu hiệu và triệu chứng đầu tiên xuất hiện sau 1 – 3 giờ. Nổi bật nhất là các rối loạn thần kinh cơ. Các rối loạn tim mạch nhẹ hơn; các tai biến tim trầm trọng chỉ xảy ra khi dùng liều rất cao (> 60 g).

Nếu kèm theo uống rượu hoặc dùng các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, barbiturat hay hydantoin, thì những dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc carbamazepin cấp tính có thể nặng thêm hoặc thay đổi.

Ðiều trị Tiên lượng của các trường hợp ngộ độc nặng phụ thuộc chủ yếu vào việc loại bỏ thuốc nhanh chóng, có thể bằng cách gây nôn, rửa dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc bằng các biện pháp thích hợp (uống 100 g than hoạt, sau đó cứ cách 4 giờ lại uống 50 g, cho đến khi bình phục).

Nếu các biện pháp trên không thể thực thi, thì phải chuyển ngay đến bệnh viện để đảm bảo các chức năng sống cho người bệnh. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Ðiều trị triệu chứng và hỗ trợ:

Cần theo dõi các chức năng hô hấp, tim (theo dõi điện tâm đồ), huyết áp, nhiệt độ, phản xạ đồng tử, chức năng thận, bàng quang trong một số ngày.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng B.