Calcitonin

Cục Quản lý Dược đã có thông báo tạm ngừng cấp số đăng ký đối với thuốc chứa calcitonin dạng xịt mũi để điều trị loãng xương (xem Thông tin quy chế). Các thông tin về chế phẩm dạng xịt mũi chứa calcitonin dưới đây có tính chất tham khảo.

Tên chung quốc tế

Calcitonin

Mã ATC

H05BA01 (calcitonin cá hồi tổng hợp) H05BA02 (calcitonin lợn)

H05BA03 (calcitonin người tổng hợp).

Loại thuốc

Thuốc ức chế tiêu xương, thuốc chống loãng xương, thuốc chống tăng calci huyết.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm: Calcitonin cá hồi, ống tiêm 400 đvqt/2 ml (200 đvqt/ml); calcitonin người, lọ bột pha tiêm 0,5 mg, kèm theo dung dịch pha tiêm.

Bình khí dung xịt mũi: Bình khí dung xịt mũi 2 ml, chia liều 200 đvqt/0,09 ml cho mỗi lần xịt; bình khí dung xịt mũi 3,7 ml, chia liều 200 đvqt/0,09 ml cho mỗi lần xịt, bình 30 liều.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Calcitonin là hormon do tế bào cận nang của tuyến giáp bình thường ở các động vật và do tuyến cuối mang ở cá tiết ra và là polypeptid chứa 32 acid amin. Calcitonin có chức năng điều hòa đối với chuyển hóa chất khoáng, tích cực ngăn ngừa tiêu xương. Calcitonin làm giảm tiêu calci ở xương và làm giảm nồng độ calci huyết thanh, đối lập với tác dụng của hormon cận giáp.

Calcitonin cùng với vitamin D và hormon cận giáp là ba chất chính điều hòa calci huyết và chuyển hóa xương. Calcitonin tương tác với hai chất nói trên và ức chế tiêu xương, như vậy làm hạ calci huyết. Calcitonin trực tiếp ức chế tiêu xương do tế bào hủy xương, có tác động phần lớn trên xương để hạ thấp nồng độ calci trong huyết thanh.

Calcitonin tiết ra để đáp ứng nồng độ calci trong máu đang truyền vào tuyến giáp. Vì vậy nồng độ calci huyết thanh cao gây tăng tiết calcitonin, như vậy mà lần lượt ức chế tiêu xương. Calcitonin có thể có chức năng như một hormon cấp cứu làm hạ calci huyết thanh ở người bị tăng calci huyết cấp tính. Thông qua tác động trên xương, calcitonin cùng với hormon tuyến cận giáp có vai trò trong nội cân bằng calci.

Các hormon ở đường tiêu hóa, đặc biệt là gastrin, cũng có thể kích thích tiết calcitonin và calcitonin có thể có chức năng điều hòa trong việc giải phóng hoặc dị hóa gastrin.

Trong bệnh xương Paget (viêm xương biến dạng), calcitonin làm giảm tốc độ chuyển hóa xương, như vậy làm giảm sự tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh (phản ánh sự tạo xương giảm) và giảm bài tiết hydroxyprolin trong nước tiểu (phản ánh sự tiêu xương giảm). Các thay đổi sinh hóa này làm xương được tạo ra bình thường hơn. Chuyển hóa xương thường giảm khoảng 30 – 50% sau khoảng 6 tháng dùng liệu pháp calcitonin. Tốc độ tiêu xương càng cao, sự ức chế tiêu xương do điều trị bằng calcitonin càng rõ.

Calcitonin có thể làm giảm nồng độ calci huyết thanh ở người tăng calci huyết do carcinom, đa u tủy xương hoặc cường tuyến cận giáp tiên phát; nhưng người bệnh bị cường cận giáp tiên phát đáp ứng kém hơn. Nồng độ calci huyết thanh có khuynh hướng giảm mạnh hơn trong khi điều trị bằng calcitonin ở người có nồng độ calci huyết thanh cao hơn. Calci huyết thanh giảm vào khoảng 2 giờ sau liều tiêm calcitonin cá hồi đầu tiên và kéo dài trong khoảng 6 – 8 giờ. Tác dụng giảm calci huyết và giảm phosphat huyết của calcitonin chủ yếu vì ức chế trực tiếp sự tiêu xương do các tế bào hủy xương.

Calcitonin còn tác động trực tiếp trên thận làm tăng bài tiết calci, phosphat, natri, magnesi, clorid và kali bằng cách làm giảm tái hấp thu những ion này ở ống thận, làm tăng tiết nước, natri, kali và clorid ở hỗng tràng (điều đó cùng với tác dụng ức chế sự tiêu xương của calci có tác dụng điều trị tăng calci huyết ở người có bệnh xương thứ phát do suy thận). Đã nhận thấy những tác dụng này ở những người điều trị bằng calcitonin tiêm; còn tác dụng của dạng thuốc xịt mũi calcitonin cá hồi trên bài tiết thận và/hoặc trên hấp thu những ion này ở ống thận còn chưa được đánh giá. Tuy nhiên, ở một số người bệnh, ức chế tiêu xương của calcitonin tác động mạnh đến bài tiết calcitonin hơn là tác dụng trực tiếp của thuốc đến tái hấp thu ống thận, vì vậy nồng độ calci trong nước tiểu giảm chứ không tăng. Sau liều calcitonin đầu tiên, có thể xảy ra tăng bài tiết nhất thời natri và nước, nhưng tác dụng lợi tiểu này thường không thấy xảy ra khi tiếp tục điều trị, có thể do tăng tiết bù của aldosteron.

Dùng calcitonin tiêm ngắn ngày, tạo giảm nhất thời, rõ rệt về thể tích và tính acid của dịch vị, và về thể tích, hàm lượng của trypsin và hàm lượng amylase của dịch tụy.

Tác dụng dược lý của calcitonin cá hồi và calcitonin người giống nhau, nhưng với một khối lượng như nhau thì calcitonin cá hồi có hoạt tính mạnh hơn (xấp xỉ 50 lần, so với calcitonin người) và có thời gian tác dụng dài hơn. Dùng lâu dài calcitonin lợn có thể làm sản sinh các kháng thể trung hòa tác dụng của calcitonin. Calcitonin lợn cũng có thể còn lẫn vết tạp chất tuyến giáp.

Dược động học

Calcitonin là polypeptid nên bị phá hủy ở dạ dày, do đó thuốc được dùng theo đường tiêm hoặc xịt mũi.

Sau khi tiêm, calcitonin được hấp thu trực tiếp vào tuần hoàn. Nồng độ trong huyết tương đạt được 0,1- 0,4 nanogam/ml sau khi tiêm dưới da 200 đơn vị cá hồi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, calcitonin bắt đầu có tác dụng ngay.

Sau khi tiêm bắp hoặc dưới da, calcitonin cá hồi bắt đầu có tác dụng sau khoảng 15 phút, hiệu lực tối đa đạt được sau khoảng 4 giờ và tác dụng kéo dài từ 8 đến 24 giờ. Tác dụng kéo dài từ 30 phút đến 12 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Tác dụng lâm sàng và/hoặc sinh hóa có thể không rõ rệt ở người có bệnh xương Paget cho đến sau khi điều trị calcitonin một vài tháng.

Sau khi dùng theo đường xịt mũi, calcitonin được hấp thu nhanh chóng qua niêm mạc mũi, nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được sau khoảng 31 – 39 phút và khả dụng sinh học của thuốc khoảng 3% (từ 0,3 – 30%), so với dùng theo đường tiêm bắp cùng liều. Không nhận thấy có tích lũy calcitonin ở những người dùng xịt mũi liều calcitonin cá hồi, 10 giờ một lần trong thời gian đến 15 ngày.

Calcitonin chuyển hóa nhanh chủ yếu ở thận, ở máu và mô ngoại biên. Calcitonin cá hồi có nửa đời dài hơn calcitonin người; sau khi tiêm dưới da liều duy nhất 0,5 mg calcitonin người, nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 1 giờ.

Các chất chuyển hóa không có hoạt tính và một lượng nhỏ (0,1%) calcitonin dưới dạng không đổi bài tiết ra nước tiểu.

Chỉ định

Bệnh xương Paget (viêm xương biến dạng), khi các điều trị khác không hiệu quả hoặc không thích hợp, như người bệnh có suy giảm chức năng thận nghiêm trọng.

Làm giảm nồng độ calci huyết tương ở người bệnh bị tăng calci huyết tương do ung thư.

Dự phòng mất xương cấp do bất động đột ngột, như bị ngã gãy xương do loãng xương.

Chống chỉ định

Người bị quá mẫn với calcitonin, protein cá hồi hoặc bất cứ thành phần nào trong công thức; người bị giảm calci huyết.

Thận trọng

Những chứng minh trong lâm sàng về sự an toàn khi điều trị thuốc cho tuổi thiếu niên có bệnh xương Paget còn rất hạn chế.

Dị ứng hoặc có tiền sử dị ứng với protein.

Nên tiến hành thử test trên da trước khi bắt đầu liệu pháp calcitonin cá hồi trên người bệnh nghi có phản ứng nhạy cảm; phải sẵn sàng có ngay adrenalin để xử lý phản ứng quá mẫn có thể xảy ra. Phải có sẵn quy cách thử cụ thể trên da của cơ sở sản xuất. Tạm thời ngừng sử dụng xịt mũi calcitonin nếu xảy ra loét niêm mạc mũi. Người bệnh trên 65 tuổi có thể có tỉ lệ tác dụng không mong muốn ở mũi cao hơn đối với thuốc xịt mũi calcitonin.

Thử test trên da: Tiêm trong da 0,1 ml dung dịch calcitonin tiêm chứa 10 đơn vị/ml calcitonin trong nước muối đẳng trương; quan sát chỗ tiêm trong 15 phút về ban đỏ thành nốt phỏng hoặc ban đỏ rõ rệt. Khi dùng thuốc xịt mũi cần kiểm tra thường kỳ mũi.

Tránh dùng calcitonin kéo dài vì có nguy cơ bị ung thư. Dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất.

Năm 2012, dựa trên các số liệu hiện có về calcitonin, EMEA (Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu) cho thấy tăng nguy cơ ung thư các loại khi dùng calcitonin lâu dài từ 0,7% (trong nghiên cứu dùng thuốc uống chưa được cấp phép) tới 2,4% (trong nghiên cứu dùng thuốc xịt mũi). Nên đã khuyến cáo, tất cả các chế phẩm có calcitonin không được dùng để điều trị loãng xương sau mãn kinh và các chế phẩm dùng qua mũi rút khỏi thị trường châu Âu; đối với các bệnh khác, phải dùng liều nhỏ nhất có tác dụng và trong thời gian ngắn nhất.

Thời kỳ mang thai

Thí nghiệm trên thỏ có thai cho thấy calcitonin cá hồi làm giảm khối lượng của thai thỏ lúc sinh khi cho liều gấp 14 – 56 lần liều khuyến cáo tiêm trên người. Nhưng calcitonin không qua nhau thai, nên tác dụng không mong muốn trên thai này có thể do tác dụng chuyển hóa của calcitonin trên động vật mang thai. Chỉ dùng thuốc tiêm calcitonin cá hồi cho người mang thai khi lợi ích mang lại hơn hẳn nguy cơ có thể gây hại cho thai nhi.

Không nên dùng thuốc xịt mũi calcitonin cá hồi cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Calcitonin ức chế tiết sữa ở động vật. Chưa biết liệu calcitonin cá hồi có phân bố vào sữa hay không, nhưng thuốc phân bố vào sữa và vào đường tiêu hóa của trẻ bú mẹ có thể không được hoạt hóa và do đó mà trẻ đang bú mẹ không thể hấp thu được. Cho đến nay vẫn chưa có các nghiên cứu xác định hấp thu calcitonin ở đường tiêu hóa của trẻ đang bú. Vì vậy nên ngừng cho con bú khi mẹ dùng thuốc hoặc không dùng thuốc khi đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều như đỏ bừng, lạnh, viêm mũi, khó thở, buồn nôn có thể xảy ra ở 15 – 20% số người dùng thuốc, nhưng phần lớn không phải ngừng thuốc. Khó chịu thường giảm dần khi tiếp tục điều trị. ADR nguy hiểm nhất là tăng tỷ lệ ung thư các loại do dùng calcitonin lâu dài (xem Thận trọng) Thường gặp, ADR > 1/100

Tim mạch: Đỏ bừng, đỏ hoặc cảm giác châm kim ở mặt, ở tai, tay hoặc chân, tăng huyết áp.

Hô hấp:Viêm mũi sung huyết, viêm xoang, viêm họng, co thắt phế quản, viêm đường hô hấp trên.

Hệ thần kinh trung ương: Trầm cảm, choáng váng, yếu mệt. Thần kinh cơ xương: Đau lưng, đau khớp, đau cơ, dị cảm.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy và chán ăn, rối loạn tiêu hóa, đau bụng, táo bón.

Mắt: Viêm kết mạc, chảy nước mắt bất thường. Da: Ban đỏ.

Tại chỗ: Phù ở chỗ tiêm.

Niệu – sinh dục: Đái rắt, đa niệu, viêm bàng quang. Khác: Hội chứng giống cúm, bệnh hạch bạch huyết. Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Hạ huyết áp, tim đập nhanh, phù.

Hệ thần kinh trung ương: Ớn lạnh, nhức đầu, chóng mặt, và hoa mắt.

Da: Mày đay, và ngứa. Hô hấp: Thở ngắn.

Toàn thân: Sốt.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Sốc phản vệ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nên tiến hành thử phản ứng dị ứng với test ở da trước khi bắt đầu điều trị bằng calcitonin cá hồi cho những người có nghi ngờ mẫn cảm với calcitonin hoặc những người có tiền sử dị ứng với những protein lạ. Phải sẵn sàng có ngay adrenalin để xử lý phản ứng có thể xảy ra. Phải có sẵn quy cách thử cụ thể trên da của cơ sở sản xuất. Trong điều trị tăng calci huyết, nên thường xuyên kiểm tra nồng độ calci huyết thanh; nếu tăng, người bệnh nên dùng chế độ ăn có ít calci và uống đủ nước.

Nên thăm khám mũi trước khi bắt đầu điều trị bằng calcitonin theo đường xịt mũi và bất kỳ lúc nào khi có khó chịu về mũi, để ngăn ngừa sự thay đổi niêm mạc hoặc những bệnh tạm thời ở mũi. Tạm thời ngừng sử dụng xịt mũi nếu xảy ra loét niêm mạc mũi. Người bệnh trên 65 tuổi có thể có tỉ lệ tác dụng không mong muốn ở mũi cao hơn khi sử dung calcitonin qua đường xịt mũi.

Khi điều trị bằng calcitonin cho người bệnh xương Paget, vì sử dụng calcitonin (bản chất là protein) trong thời gian dài, nên thử kháng thể cho người bệnh với thử nghiệm thích hợp hoặc đánh giá khả năng tạo kháng thể bằng tiêu chuẩn đánh giá lâm sàng.

Định kỳ theo dõi nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh và lượng hydroxyprolin (nếu có thể) trong nước tiểu 24 giờ và đánh giá những triệu chứng của xương cho những người bệnh xương Paget để xác định hiệu quả và điều chỉnh liều dùng của calcitonin.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, nên tiêm bắp khi lượng calcitonin tiêm lớn hơn 2 ml.

Liều lượng:

Liều của calcitonin cá hồi được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (đvqt). Liều của calcitonin người được biểu thị bằng mg.

Bệnh xương Paget

Liều dùng phải được điều chỉnh tùy theo từng người, liều khuyến cáo như sau:

Calcitonin cá hồi: 50 đvqt 3 lần mỗi tuần, cho tới 100 đvqt hàng ngày tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.

Calcitonin (người): Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, liều dao động từ 0,5 mg, 2 – 3 lần mỗi tuần, cho tới 0,25 mg hoặc 0,5 mg hàng ngày; trường hợp nặng có thể cần đến 1 mg/ngày chia làm 2 liều. Dùng calcitonin như vậy chỉ giới hạn ở những người bệnh không đáp ứng, hoặc không dung nạp với liệu pháp khác và thời gian điều trị thông thường tối đa trong 3 tháng (hoặc 6 tháng trong trường hợp ngoại lệ như người bệnh bị gãy xương bệnh lý).

Phải giám sát tác dụng của thuốc bằng cách theo dõi định kỳ phosphatase kiềm huyết thanh hoặc hydroxyprolin niệu hoặc deoxypyridinolin niệu cũng như đánh giá triệu chứng lâm sàng.

Tăng calci huyết do di căn xương (ví dụ di căn xương do ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú), carcinom, đa u tủy xương

Calcitonin cá hồi: Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, liều ban đầu 4 đvqt/ kg, 12 giờ một lần; nếu cần sau một hoặc hai ngày có thể tăng liều tới 8 đvqt/kg, 12 giờ một lần, cho tới tối đa 8 đvqt/kg, 6 giờ một lần sau hai ngày nữa.

Dự phòng mất xương cấp tính do bất động đột ngột (như ở người bệnh mới bị gãy xương do loãng xương): Liều khuyến cáo tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 100 đvqt, 1 lần mỗi ngày (hoặc 50 đvqt, 2 lần mỗi ngày), trong 2 – 4 tuần; liều có thể giảm tới 50 đvqt hàng ngày khi bắt đầu cử động lại.

Trẻ em: Chưa có đủ kinh nghiệm và số liệu về dùng calcitonin cho trẻ em.

Tương tác thuốc

Trong điều trị tăng calci huyết, dùng đồng thời calcitonin và những chế phẩm có chứa calci hoặc vitamin D, kể cả calcifediol và calcitriol có thể đối kháng với tác dụng của calcitonin. Trong điều trị những bệnh khác, phải dùng những chế phẩm có chứa calci và vitamin D sau calcitonin 4 giờ.

Calcitonin làm tăng hệ số thanh thải lithi ở thận, do đó cần theo dõi nồng độ lithi huyết thanh ở người bệnh khi bắt đầu dùng calcitonin. Tránh dùng ethanol trong khi dùng calcitonin, vì có thể làm tăng nguy cơ loãng xương.

Độ ổn định và bảo quản

Thuốc tiêm calcitonin cá hồi cần được bảo quản ở 2 – 8 ^oC.

Bình khí dung xịt mũi Miacalcic (tổng hợp) cần được bảo quản ở 2 – 8 ^oC cho đến khi mở bình sử dụng. Bình đang sử dụng cần bảo quản ở 15 – 30 ^oC ở vị trí thẳng đứng cho đến 35 ngày. Không được để đông lạnh dung dịch xịt mũi.

Bình khí dung xịt mũi Fortical (nguồn gốc DNA tái tổ hợp) cần được bảo quản ở 2 – 8 ^oC cho đến khi mở bình sử dụng. Bình đang sử dụng cần bảo quản ở 20 – 25 ^oC, ở vị trí thẳng đứng cho đến 30 ngày. Không được để đông lạnh dung dịch xịt mũi.

Quá liều và xử trí

Quá liều calcitonin có thể gây hạ calci huyết. Triệu chứng của hạ calci huyết (nồng độ calci trong huyết thanh dưới 8 mg/dl) là tê cóng, cảm giác kim châm vùng xung quanh miệng và đầu ngón tay và ngón chân. Những dấu hiệu này có nguồn gốc thần kinh cơ, bao gồm tăng phản xạ gân, dấu hiệu Chvostek dương tính, chuột rút ở cơ và bụng, tetani với co cứng cổ tay, bàn chân, co giật (khi có thiếu hụt nặng), và khoảng thời gian Q – T kéo dài trên điện tâm đồ. Khi hạ calci huyết xảy ra, phải ngừng điều trị calcitonin. Có thể làm giảm nhẹ các triệu chứng cấp tính bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch calci gluconat hoặc calci clorid. Người bệnh cần phải điều trị thay thế kéo dài, có thể uống calci lactat kèm theo vitamin D hoặc không.

Thông tin qui chế

Calcitonin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Cục Quản lý Dược đã có Công văn số 15226/QLD-ĐK ngày 5/10/2012 thông báo tạm ngừng cấp số đăng ký mới và đăng ký lại đối với thuốc chứa calcitonin dạng xịt mũi để điều trị loãng xương.

Tên thương mại

Bricocalcin; Calcitonin; Calco 50 I.U; Cal-wel; Canxi SBK; Essecalcin 50; Miacalcic; Naslim; Rocalcic; Salmocalcin; Skecalin; Volcalci. 

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học