Artemether

Artemether là dẫn chất bán tổng hợp của artemisinin, được chế tạo bằng cách khử artemisinin, rồi ether hóa lactol thu được.

Tên chung quốc tế: Artemether.

Loại thuốc: Thuốc chống sốt rét.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 50 mg.

Ống tiêm 100 mg/1 ml hoặc 80 mg/1 ml. Artemether trong dầu dừa tinh chế.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Artemether là dẫn chất bán tổng hợp của artemisinin, được chế tạo bằng cách khử artemisinin, rồi ether hóa lactol thu được. Artemether chủ yếu có tác dụng diệt thể phân liệt ở máu. Tác dụng chống sốt rét chủ yếu là do sự có mặt của cầu endoperoxid. Hoạt tính của artemether gấp 2 – 4 lần artemisinin. Hồng cầu bị nhiễm Plasmodium falciparum có nồng độ dihydroartemisinin (chất chuyển hóa có hoạt tính của artemether) cao hơn rất nhiều so với hồng cầu không nhiễm.

Cơ chế tác dụng cơ bản của artemether là ức chế tổng hợp protein. Cơ chế tác dụng của artemether cũng như của nhóm artemisinin còn chưa biết rõ. Thuốc tập trung chọn lọc vào nhiễm ký sinh trùng và phản ứng với hemin (hemozoin) trong ký sinh trùng. In vitro phản ứng này sinh ra các gốc tự do độc hại gây phá hủy các màng của ký sinh trùng. Một số nghiên cứu khác gợi ý ức chế tổng hợp protein có thể là cơ chế tác dụng cơ bản của artemether. Nồng độ trong máu lớn hơn 7,5 nanogam/ml ức chế được sự phát triển của ký sinh trùng. Sự phân hủy ký sinh trùng có thể xảy ra sớm, 5 giờ sau khi tiếp xúc với nồng độ 15 – 30 nanogam/ml. Những thay đổi trong tế bào bao gồm sự kết tập ribosom, những thay đổi hệ lưới ở trong bào tương, màng nhân và ti lạp thể. Dihydroartemisinin gây ra những thay đổi về hình thái của màng ký sinh trùng là do tác dụng của gốc tự do. Nồng độ tối thiểu ức chế khoảng 20 nanogam/ml.

Artemether có thể dùng đường uống hoặc tiêm bắp. Sau khi uống, artemether hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 2 – 3 giờ, nhưng nếu tiêm bắp thì phải 4 – 9 giờ.

Artemether liên kết với protein huyết tương là 77%. Artemether bị thủy phân nhanh trong cơ thể thành chất chuyển hóa có hoạt tính là dihydroartemisinin, rồi bị chuyển hóa tiếp và thải trừ qua nước tiểu. Dihydroartemisinin bị chuyển hóa chậm hơn nhiều so với chất mẹ.

Dược động học

Artemether đã được nghiên cứu ở 6 người tình nguyện khỏe mạnh và 8 người bệnh bị sốt rét chưa có biến chứng. Sau khi uống một liều duy nhất 200 mg, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương ở người khỏe là 118 nanogam/ml, còn người bệnh là 231 nanogam/ml, cùng đạt được sau khoảng 3 giờ. Tỉ lệ trung bình của chất chuyển hóa so với thuốc mẹ ở người khoẻ là 5:1 và người bệnh là 24:1. Nửa đời thải trừ khỏi huyết tương của artemether là 1 – 10 giờ (trung bình 4 giờ) và của dihydroartemisinin là 5 – 21 giờ (trung bình là 10 giờ). Những trị số này phản ánh sự hấp thu chậm của artemether hơn là nửa đời thực sự của artemether và dihydroartemisinin (vì khi đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương, artemether vẫn tiếp tục còn hấp thu cùng với sự thải trừ). Có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể về nồng độ trong huyết tương của artemether và dihydroartemisinin.

Các chất chuyển hóa khác của artemether là 3 – alpha – hydroxydeoxy dihydroartemisinin, 2 – alpha – hydroxyartemether và 9 – alpha – hydroxyartemether. Sau khi tiêm tĩnh mạch artemether cho chuột, thấy một lượng đáng kể chất này trong não, chứng tỏ thuốc đi qua được hàng rào máu – não.

Ðiều này có thể có liên quan đến tác dụng của artemether đối với sốt rét thể não. Dữ liệu của 19 công trình nghiên cứu lâm sàng kể từ năm 1982 tới gần đây đã được xem xét. Những nghiên cứu này bao gồm 812 người bệnh sốt rét do P. falciparum với mức độ nặng nhẹ khác nhau. Artemether có tác dụng cắt sốt nhanh với thời gian dao động trong khoảng 17 – 47 giờ (trung bình là 24 giờ). Trong 14 nghiên cứu, thời gian hết sốt ở người bệnh sốt rét không có biến chứng là 17 – 30 giờ (trung bình là 22 giờ) nhanh hơn so với 5 nghiên cứu với sốt rét nặng (30 – 84 giờ, trung bình là 43 giờ). Không có biểu hiện độc tại chỗ hoặc toàn thân.

Trong 2 nghiên cứu ngẫu nhiên, đã so sánh artemether tiêm bắp với cloroquin tiêm bắp hoặc quinin tiêm tĩnh mạch trong điều trị sốt rét có biến chứng ở trẻ em. Trong nghiên cứu đầu, artemether (liều khởi đầu 3,2 mg/kg, sau đó 1,6 mg/kg mỗi ngày cho tới khi tỉnh táo) làm giảm thời gian hôn mê (8 giờ) và sạch ký sinh trùng (28 giờ) nhanh hơn so với quinin (thời gian hôn mê 14 giờ, thời gian sạch ký sinh trùng 48 giờ), tỷ lệ tử vong ngang nhau. Ở nghiên cứu thứ 2, artemether (liều khởi đầu 4 mg/kg, sau đó 2 mg/kg mỗi ngày) cũng giảm được thời gian sạch ký sinh trùng hơn cloroquin (37 giờ so với 48 giờ) trong số 30 trẻ em sốt rét mức độ vừa phải. Ở số trẻ em điều trị artemether 10% (2/22) bị tử vong so với ở nhóm cloroquin là 27% (6/22). Không có độc tính được ghi nhận ở cả hai nhóm.

Một trong những vấn đề chính của artemether và nhóm artemisinin nói chung là tỷ lệ tái phát cao trong vòng 1 tháng sau khi điều trị.

Chỉ định

Artemether được chỉ định để điều trị sốt rét do tất cả các loại Plasmodium, kể cả sốt rét nặng do các chủng P. falciparum kháng nhiều loại thuốc.

Artemether là thuốc có hiệu quả tốt trong điều trị sốt rét, nhưng chỉ nên dùng artemether khi các thuốc chống sốt rét khác không có tác dụng và phải dùng đủ liều.

Chống chỉ định

Còn chưa biết rõ các chống chỉ định.

Thời kỳ mang thai

Kinh nghiệm trên người còn hạn chế, đặc biệt là giai đoạn đầu của thai kỳ. Không có những tác dụng phụ có ý nghĩa ở 23 trẻ sinh ra của những bà mẹ đã dùng artemether trong giai đoạn 16 – 38 tuần của thai kỳ. Vì vậy thuốc có thể dùng cho người mang thai bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở những vùng có P. falciparum kháng nhiều loại thuốc.

Thời kỳ cho con bú

Còn chưa biết thuốc vào sữa mẹ đến mức nào. Tuy nhiên nên ngừng cho trẻ bú, nếu mẹ đang điều trị bằng artemether.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Dùng tổng liều 700 mg không thấy có tác dụng phụ. Hàng triệu người đã dùng artemether, nhưng không thấy tác dụng có hại nghiêm trọng. Ðã có báo cáo về những thay đổi các thông số xét nghiệm, như giảm hồng cầu lưới, tăng transaminase và thay đổi trên điện tâm đồ (như nhịp tim chậm và blốc nhĩ thất cấp I). Tuy nhiên, những thay đổi này chỉ thoáng qua.

Ở liều cao có thể xảy ra đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy và ù tai, nhưng cũng chỉ thoáng qua. Chưa thấy có độc tính trên thần kinh ở người.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần phải dùng thuốc đủ liều để chống tái phát.

Khi bị sốt rét nặng, cần kéo dài thời gian điều trị đến 7 ngày. Những người bệnh lúc đầu phải tiêm bắp có thể chuyển sang thuốc uống khi tình trạng người bệnh cho phép.

Liều lượng và cách dùng

Chỉ dùng cho người lớn và trẻ em trên 6 tháng tuổi.

Sốt rét chưa có biến chứng: Dùng thuốc uống. Viên thuốc có thể nhai rồi nuốt mà không có vị khó chịu.

Ngày 1: 5 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày.

Ngày 2: 2,5 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày và thêm mefloquin base 15 – 25 mg/kg thể trọng

Ngày 3: 2,5 mg/kg/ngày, 1 lần/ngày.

Sốt rét nặng hoặc có biến chứng:

Cách 1: Ngày 1: Tiêm bắp 3,2 mg/kg/ngày; 4 ngày tiếp theo: 1,6 mg/kg/ngày.

Cách 2: Ngày 1: Tiêm bắp 3,2 mg/kg/ngày. Sau đó mỗi ngày tiêm bắp 1,6 mg/kg cho đến khi người bệnh uống thuốc được thì chuyển sang uống một thuốc chống sốt rét có tác dụng hoặc tiêm cho đến 7 ngày là tối đa.

Artemether dù uống hay tiêm cũng chỉ dùng ngày 1 lần. Khi tiêm cho trẻ em, nên dùng bơm tiêm tuberculin 1 ml, vì lượng thuốc tiêm ít.

Tương tác thuốc

Chưa có báo cáo về tương tác thuốc. Vì vậy cần hết sức chú ý khi dùng phối hợp.

Ðộ ổn định và bảo quản

Thuốc viên: Cần tránh ánh sáng và ẩm, bảo quản ở nơi mát, đồ đựng phải đậy kín.

Thuốc tiêm: Cần tránh ánh sáng, tránh nóng, bảo quản ở nhiệt độ thường. Nếu để lâu ở nhiệt độ lạnh, có thể kết tủa, nhưng lại có thể tan nếu để lại ở nhiệt độ phòng. Còn nếu kết tủa không tan lại hoàn toàn, phải vứt bỏ.

Thời gian bảo hành thuốc viên nén và thuốc tiêm là 2 năm.

Tương kỵ

Artemether có thể dùng phối hợp với các thuốc sốt rét khác đặc biệt là với mefloquin.

Quá liều và xử trí

Trong trường hợp dùng quá liều, cần điều trị triệu chứng nhiễm độc cấp ở các phòng cấp cứu chuyên khoa. Hiện vẫn chưa có thuốc giải độc đặc hiệu.

Thông tin qui chế

Thuốc dạng tiêm phải kê đơn và bán theo đơn.