Arginine

Tên chung quốc tế

Arginine

Mã ATC

Arginin glutamat: A05BA01

Arginin hydroclorid: B05XB01

Loại thuốc

Thuốc chẩn đoán chức năng tuyến yên – Thuốc chuyển hoá nội tiết – Bổ sung acid amin

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm arginin hydroclorid 10% (dung dịch 1 g/10 ml), lọ 300 ml. Viên nang, viên nén: 500 mg, 700 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Arginin, như các acid amin dibasic khác, kích thích tuyến yên giải phóng hormon tăng trưởng và prolactin, tuyến tuỵ giải phóng glucagon và insulin.

Arginin là một acid amin chủ yếu trong chu trình urê ở bệnh nhân bị thiếu hụt enzym N-acetylglutamat synthase (NAGS), carbamyl phosphat synthetase (CPS), ornithin transcarbamylase (OTC), argininosuccinat synthetase (ASS), hoặc argininosuccinat lyase (ASL).

Dùng arginin hydroclorid ở bệnh nhân có các rối loạn này làm hồi phục nồng độ arginin huyết, giúp ngăn chặn sự dị hoá protein. Truyền tĩnh mạch một lượng lớn cho bệnh nhân bị thiếu hụt ASS hoặc ASL có tác dụng đẩy mạnh sự hợp nhất amoniac vào citrullin và argininosuccinat. Các sản phẩm trung gian này của chu trình urê ít độc và dễ bài tiết trong nước tiểu hơn amoniac và cung cấp một chuỗi các phản ứng hoá sinh để thải trừ chất thải nitơ.

Arginin làm tăng nồng độ glucose huyết. Tác dụng này có thể là trực tiếp. Sự phân huỷ glycogen và sự tân tạo glucose cũng có thể qua trung gian arginin kích thích giải phóng glucagon.

Nồng độ gastrin trong huyết thanh được nâng cao bởi arginin. Thuốc ức chế cạnh tranh sự hấp thu lại của ống thận và vì thế làm tăng sự bài tiết protein trong nước tiểu gồm albunin, chuỗi nhẹ immunoglobulin và beta2 microglobulin.

Cơ chế tác dụng

Tác dụng của arginin kích thích giải phóng hormon tăng trưởng, prolactin, glucagon và insulin không phụ thuộc vào sự kiểm soát giải phóng adrenalin và thay đổi nồng độ glucose huyết. Arginin kích thích giải phóng hormon tăng trưởng và prolactin của tuyến yên có thể do tác dụng lên vùng dưới đồi. Ở bệnh nhân có chức năng tuyến yên bình thường, nồng độ hormon tăng trưởng trong huyết tương tăng sau khi dùng arginin, còn ở bệnh nhân có chức năng tuyến yên suy giảm, hormon tăng trưởng tăng rất ít hoặc không tăng.

Dược động học

Arginin hydroclorid hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khoảng 2 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối 70%.

Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương của arginin đạt được ở 20 – 30 phút sau khi bắt đầu truyền.

Arginin hydroclorid được kết hợp với nhiều quá trình phản ứng sinh hoá. Thuốc chuyển hoá mạnh ở gan, tạo thành ornithin và urê qua sự thuỷ phân nhóm guanidin dưới sự xúc tác của arginase. Arginin được lọc ở ống thận và được hấp thu lại gần như hoàn toàn ở ống thận.

Nửa đời thải trừ: 1,2 – 2 giờ.

Chỉ định

Dùng làm test đánh giá dự trữ hormon tăng trưởng tuyến yên ở người nghi ngờ hoặc đã biết bị thiếu hormon tăng trưởng trong các bệnh như suy toàn bộ tuyến yên, lùn do tuyến yên, adenom tuyến yên tế bào kỵ sắc, u sọ – hầu sau phẫu thuật, cắt bỏ tuyến yên, chấn thương tuyến yên, và các vấn đề liên quan đến tăng trưởng và tầm vóc.

Điều trị tăng amoniac huyết cấp do rối loạn chu trình urê Điều trị nhiễm kiềm chuyển hoá.

Bổ sung dinh dưỡng.

Chống chỉ định

Tăng amoniac huyết do nhiễm acid hữu cơ trong máu. Người bệnh có rối loạn chu trình urê do thiếu hụt arginase.

Thận trọng

Không dùng arginin hydroclorid đối với bệnh nhân có cơ địa dị ứng. Thuốc kháng histamin được dùng nếu phản ứng dị ứng xảy ra.

Arginin hydroclorid gây tăng kali huyết đe doạ sự sống đối với bệnh nhân suy thận vì sự thải trừ kali giảm đi ở các bệnh nhân này. Nên dùng arginin thận trọng đối với bệnh nhân có bệnh về thận hoặc vô niệu.

Đối với chứng tăng amoniac huyết cấp tính, dùng liều cao arginin có thể gây nhiễm acid chuyển hoá tăng clorid huyết, do đó cần theo dõi nồng độ clorid và bicarbonat trong huyết tương và có thể dùng đồng thời một lượng thích hợp bicarbonat.

Vì arginin chứa hàm lượng cao nitơ có thể chuyển hoá, nên trước khi dùng thuốc phải đánh giá tác dụng nhất thời đối với thận của lượng nitơ cao.

Không dùng arginin cho bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim.

Thời kì mang thai

Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm chứng tốt về việc dùng arginin ở phụ nữ mang thai nên không dùng thuốc này cho phụ nữ trong thời kì mang thai.

Thời kì cho con bú

Không biết rõ arginin có được tiết với lượng đáng kể trong sữa người hay không. Cần cân nhắc giữa lợi ích của việc điều trị với thuốc và nguy cơ đối với thai để quyết định việc dùng thuốc và ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Hệ thần kinh trung ương: Tê cóng, đau đầu. Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Nội tiết – chuyển hóa: Tăng thân nhiệt. Khác: Đỏ bừng, kích thích tĩnh mạch cục bộ. Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Da: Phù nề, đỏ, đau.

Huyết học: Giảm lượng tiểu cầu. Miễn dịch: Phản ứng phản vệ.

Tần suất không xác định

Tim mạch: Giảm huyết áp, viêm tĩnh mạch.

Hô hấp: Ho nặng (khi xông arginin cho trẻ em có xơ nang); tăng hơi thở ra oxyd nitric và giảm FEV1 (thể tích thở ra gắng sức trong 1 phút) ở bệnh nhân hen.

Tiêu hóa: Co cứng cơ bụng và trướng bụng ở bệnh nhân có xơ nang.

Nột tiết – chuyển hóa: Gây giải phóng hormon tăng trưởng, insulin, glucagon, prolactin. Tăng kali huyết ở người có bệnh gan, thận, đái tháo đường. Giảm phospho huyết ở bệnh nhân đái tháo đường. Tiết niệu: Tăng mức nitơ urê huyết và creatinin huyết thanh.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phản ứng dị ứng thuốc, ban đỏ và sưng ở tay và mặt giảm nhanh sau khi ngừng thuốc và dùng diphenhydramin.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Thuốc tiêm arginin hydroclorid được dùng truyền tĩnh mạch. Vì có tính ưu trương, thuốc tiêm arginin chỉ dùng đường tĩnh mạch.

Liều lượng:

Test đánh giá dự trữ hormon tăng trưởng:

Thử nghiệm được thực hiện vào buổi sáng, sau một đêm ngủ và nhịn đói qua đêm; phải tiếp tục nhịn đói và nằm nghỉ trong khi làm thử nghiệm. Tránh căng thẳng và gắng sức vì làm thay đổi nồng độ hormon tăng trưởng. Lấy mẫu máu tĩnh mạch ở cánh tay đối diện 30 phút trước, và ngay trước khi bắt đầu truyền arginin và cách nhau 30 phút lấy máu 1 lần trong 2,5 giờ sau đó. Phải ly tâm ngay mẫu máu và bảo quản ở -20 ^oC cho tới khi thử nghiệm.

Người lớn: Dung dịch 100 mg/ml arginin hydroclorid truyền tĩnh mạch với tốc độ không đổi (nên dùng máy bơm truyền) trong 30 phút. Người lớn: 30 g. Trẻ em: 1 liều 500 mg/kg. Dùng liều không thích hợp hoặc kéo dài thời gian tiêm truyền có thể làm giảm kích thích tuyến yên và làm hỏng thử nghiệm. Do đó, arginin uống không hiệu quả.

Kết quả: Chức năng tuyến yên bình thường: Nồng độ hormon tăng trưởng trong huyết tương 10 – 30 nanogam/ml thường 60 phút sau khi bắt đầu truyền arginin. Đối với một số nhà lâm sàng, tiêu chuẩn dự trữ hormon tăng trưởng trong huyết tương phải đạt được từ 7 nanogam/ml trở lên, với nồng độ hormon huyết tương do arginin gây ra phải ít nhất 5 nanogam/ml. Bệnh khổng lồ và to đầu cực có thể phản ánh qua mất khả năng đáp ứng với kích thích do arginin. Khi nồng độ hormon tăng trưởng huyết tương bằng 4 nanogam/ml hoặc ít hơn thì chứng tỏ sự thiếu hụt hormon tăng trưởng tuyến yên. Nồng độ hormon tăng trưởng tăng do arginin có thể cao ở nữ hơn ở nam và cao ở phụ nữ mang thai hơn phụ nữ không mang thai. Đáp ứng với arginin có thể không rõ nét ở người béo phì và người suy tuyến giáp. Kết quả dương tính giả và âm tính giả tương đối phổ biến, do đó, không thể chỉ dựa vào một test duy nhất. Một test thứ hai với arginin hoặc insulin có thể làm sau 24 giờ.

Tăng amoniac huyết cấp tính do rối loạn chu trình urê:

Điều trị cơ bản là hạn chế protein trong chế độ ăn, để làm giảm nhu cầu tổng hợp nitơ thải, và dùng thuốc để kích thích con đường khác bài tiết nitơ thải. Các loại thuốc này gồm có arginin, citrullin, natri benzoat, natri phenylacetat, và natri phenylbutyrat. Nếu tăng amoniac huyết nặng, xử trí ban đầu là thẩm phân máu hơn là thẩm phân màng bụng vì hiệu quả hơn.

Để điều trị chứng tăng amoniac huyết cấp tính ở bệnh nhân rối loạn chu trình urê, arginin hydroclorid cho đồng thời với natri phenylacetat và natri benzoat. Liều arginin hydroclorid phụ thuộc vào sự thiếu hụt enzym đặc trưng. Ở trẻ em hoặc người lớn bị thiếu hụt CPS hoặc OTC, liều arginin hydroclorid (không chú ý tới thể trọng) là 200 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 90 – 120 phút là liều nạp, tiếp theo truyền duy trì 200 mg/kg mỗi 24 giờ. Trẻ em hoặc người lớn bị thiếu hụt ASS hoặc ASL được truyền tĩnh mạch arginin hydroclorid liều nạp là 600 mg/kg trong 90 – 120 phút và truyền duy trì 600 mg/kg mỗi 24 giờ (không chú ý tới thể trọng). Trong khi chờ chẩn đoán đặc hiệu, trẻ em bị nghi ngờ rối loạn chu trình urê được truyền tĩnh mạch arginin hydroclorid liều nạp 600 mg/kg trong 90 phút, sau đó truyền duy trì 600 mg/kg mỗi 24 giờ. Nếu thiếu hụt ASS và ASL được loại trừ, liều arginin hydroclorid được giảm xuống 200 mg/kg mỗi 24 giờ. Bệnh nhân nghi ngờ bị thiếu ASS được truyền liều nạp ban đầu arginin hydroclorid (600 mg/kg) và natri phenylacetat và natri benzoat với tốc độ truyền giảm (trong 6 giờ). Nếu chẩn đoán thiếu hụt ASS được xác nhận, liều nạp được truyền trong 90 phút.

Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em tới 18 tuổi, liều dùng được gợi ý như sau và dùng dưới sự giám sát của chuyên khoa:

Tăng amoniac huyết cấp do thiếu CPS hoặc OTC, truyền tĩnh mạch ban đầu 200 mg/kg trong 90 phút, tiếp theo là truyền liên tục 8 mg/giờ; để duy trì, cho uống liều 100 mg/kg hàng ngày chia làm 3 – 4 liều nhỏ. Tăng amoniac huyết cấp có citrullin huyết hoặc acid arginosuccinic niệu, cho truyền tĩnh mạch ban đầu 600 mg/kg trong 90 phút, tiếp theo là truyền liên tục 25 mg/kg/giờ; để duy trì, cho uống liều 100 – 175 mg/kg 3 hoặc 4 lần hàng ngày cùng thức ăn, và điều chỉnh tuỳ theo đáp ứng.

Nhiễm kiềm chuyển hóa:

Arginin hydroclorid được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm kiềm chuyển hoá. Liều tiêm truyền được tính theo công thức:

Liều tiêm truyền (gam) = nồng độ bicarbonat mong muốn giảm trong huyết tương (mEq hoặc mmol/lít) × [thể trọng bệnh nhân (kg)/9,6]

Bổ sung dinh dưỡng:

Arginin được dùng để bổ sung dinh dưỡng, để điều trị hoặc dự phòng thiếu hụt, hoặc để giúp phục hồi sức khoẻ trong thời kì dưỡng bệnh. Arginin được dùng uống dưới dạng aspartat, glutamat hoặc hydroclorid. Liều uống thường dùng biểu thị theo arginin aspartat, là 2 – 5 g mỗi ngày, uống cùng với thức ăn hoặc sau khi ăn; 1 g arginin tương đương với khoảng 1,76 g arginin aspartat.

Tương tác thuốc

Thuốc tránh thụ thai uống kết hợp estrogen và progestogen có thể làm tăng đáp ứng của hormon tăng trưởng và làm giảm đáp ứng của glucagon và insulin với arginin.

Nồng độ insulin trong huyết tương sau sự kích thích của arginin có thể được tăng lên bởi thuốc lợi tiểu thiazid, xylitol và aminophylin. Hai thuốc sau cũng làm giảm đáp ứng của glucagon với arginin. Dùng thời gian dài sulfonylurê, thuốc chữa bệnh đái tháo đường uống, có thể ngăn cản đáp ứng của glucagon trong huyết tương với arginin. Phenytoin làm giảm đáp ứng của insulin trong huyết tương với arginin, khi bệnh nhân không dung nạp glucose được nạp glucose.

Tăng kali huyết nặng xảy ra sau liệu pháp arginin điều trị nhiễm kiềm chuyển hoá ở vài bệnh nhân bị bệnh gan nặng vừa mới dùng spironolacton. Bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu giảm tiêu hao kali có nguy cơ cao bị tăng kali huyết gây bởi arginin, và vì thế tránh kết hợp các thuốc này.

Độ ổn định và bảo quản

Không dùng dung dịch arginin hydroclorid nếu không trong suốt hoặc đựng trong lọ thiếu chân không.

Thuốc được bảo quản ở nhiệt độ phòng (25 ^oC) và tránh tiếp xúc với nhiệt độ cao. Phải bỏ dung dịch bị đóng băng.

Tương kỵ

Arginin glutamat 25 g/lít tương kỵ với thiopental natri 2,5 g/lít, có thể nhìn thấy tương kỵ trong dung dịch dextrose 5% trong nước.

Quá liều và xử trí

Quá liều có thể do nhiễm acid chuyển hoá nhất thời với chứng thở quá nhanh. Nhiễm acid sẽ được bù chỉnh và sự thiếu hụt cơ bản sẽ trở lại bình thường sau khi hoàn thành việc truyền. Nếu tình thế kéo dài, nên xác định lại sự thiếu hụt và hiệu chỉnh đúng bởi liều được tính toán của tác nhân kiềm hóa.

Có báo cáo về quá liều xảy ra ở trẻ em. Phải hết sức thận trọng khi truyền tĩnh mạch dung dịch arginin hydroclorid cho trẻ em. Quá liều thuốc này ở trẻ em có thể dẫn đến nhiễm acid chuyển hoá tiểu quản thận, phù não hoặc có thể chết. Một thuốc kháng histamin thích hợp nên có sẵn để dùng trong trường hợp phản ứng dị ứng xảy ra.

Thông tin quy chế

Arginin có trong Danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế, năm 2015.

Tên thương mại

Adigi; Agine-B; Amp-Ginine; Apharmincap; Arbitol; Arfosdin; Argide; Argimisan; Armeginin; Arpalgine; Ataganin; Atigimin; Atticmin; Auliral-A; Bavotin; Beco-Arginine; Bishepa; Blesta; Btogaron; Daganine; Daspa; Diasolic; Doginine; Eganeen ; Eganin; Elcocef Fort; Euformin; Fudhexa; Fudophar; Ganinhepa; Ganpotec; Gazore; Gelganin; Germarginin; Heparma; Hepasyzin; Inopantine; Jonghepa; Kahepa; Libefid; Lionel; Liverese; Macpower; Morganin; Nodizine; Orgrinin; Pevitax; Recohepa Soft Cap.; Rigaton; Rigaton-S; Rofizin; Superhepa; Tanagimax; Targinos; Toganin; Verniking; Viasarginin; Visganin; Ziegler; Zinxime.

Nguồn tham khảo

Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018, NXB Y học