Phương pháp mới điều trị viêm khớp dạng thấp bằng thuốc sinh học (Entanercept) – HHK

Phương pháp mới điều trị viêm khớp dạng thấp bằng thuốc sinh học (Entanercept)

PGS.TS. Hà hoàng Kiệm BV103

Mở đầu

Dựa trên những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp, các chất sinh học mới đã được nghiên cứu và đưa vào áp dụng đã mang lại hiệu quả lâm sàng tốt: giảm đau, làm giảm các đợt tiến triển của viêm khớp và giảm mức độ nặng của đợt tiến triển. Enbrel (entanercept) là một trong những thuốc được ứng dụng nhiều trong lâm sàng ở các nước trên thế giới và những năm gần đây đã được một số khoa xương khớp của các bệnh viện ở Việt Nam nghiên cứu ứng dụng cho thấy kết quả tốt.

Bệnh sinh và vai trò của TNF trong viêm khớp dạng thấp

Lúc đầu tác nhân gây bệnh (nhiễm lạnh, virus…) tác động vào một cơ thể có sẵn cơ địa thuận lợi (có những yếu tố di truyền dễ tiếp nhận bệnh) làm cơ thể đó sinh ra kháng thể chống lại tác nhân gây bệnh, rồi kháng thể này lại trở thành tác nhân kích thích cơ thể sinh ra một kháng thể chống lại nó (gọi là tự kháng thể hay yếu tố dạng thấp). Kháng thể (lúc đầu) và tự kháng thể với sự có mặt của bổ thể, kết hợp với nhau ở trong dịch khớp thành những phức hợp kháng nguyên – kháng thể. Những phức hợp kháng nguyên – kháng thể được một số tế bào trong hệ miễn dịch (bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào…) thực bào, những tế bào này sẽ bị phá hủy bởi chính các men tiêu thể mà chúng giải phóng ra để tiêu các phức hợp kháng nguyên – kháng thể trên. Sự phá hủy các tế bào thực bào giải phóng nhiều men tiêu thể và các cytokin (IL-1, IL-1, IL-6, TNF…).

Các tế bào lympho T được hoạt hóa trong màng hoạt dịch khớp đã sản xuất nhiều cytokine khác nhau bao gồm: Interferon γ (IFN-γ), interleukin 2 (IL-2), IL-6 và yếu tố hoại tử u (TNF-alpha), có tác dụng gây viêm màng hoạt dịch kéo dài. Các tế bào khác trong màng hoạt dịch (bạch cầu đơn nhân, tế bào B, tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi) bị kích thích bởi cytokine hoặc tiếp xúc trực tiếp với tế bào T hoạt hoá, sẽ dẫn đến giai đoạn bệnh thứ hai phá huỷ nhiều hơn. Các bạch cầu đơn nhân hoạt hoá và tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi không chỉ sản xuất các cytokine tiền viêm khác nhau (đặc biệt là IL-1 và TNF-α) và các yếu tố tăng trưởng làm phức tạp thêm tình trạng viêm. Chúng còn kích thích sự sản xuất các metalloproteinase của chất nền và các protease khác. Chính những tác nhân này làm trung gian phá huỷ chất nền của mô khớp đặc trưng của giai đoạn phá huỷ trong viêm khớp dạng thấp.

Yếu tố hoại tử u (TNF) là một cytokine chủ yếu trong quá trình viêm của viêm khớp dạng thấp. TNF cũng được thấy với hàm lượng cao trong hoạt dịch và những mảng vảy nến của bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến và trong huyết thanh và mô hoạt dịch của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp. Trong mảng vảy nến, sự thâm nhiễm bởi những tế bào viêm có chứa tế bào T làm tăng nồng độ TNF trong các tổn thương vảy nến so với các nồng độ khác ở những vùng da không liên quan.

Các men tiêu thể và các cytokin kích thích và hủy hoại màng hoạt dịch khớp gây nên một quá trình viêm không đặc hiệu, quá trình này kéo dài không chấm dứt, đi từ khớp này qua khớp khác, mặc dù tác nhân gây bệnh ban đầu đã chấm dứt từ lâu. Tình trạng viêm không đặc hiệu của màng hoạt dịch khớp lúc đầu là phù nề, xung huyết, thâm nhập nhiều tế bào viêm mà phần lớn là tế bào đa nhân trung tính, sau một thời gian hiện tượng phù nề được thay bằng quá trình tăng sinh và phì đại của các hình lông và lớp liên bào phủ, các tế bào viêm có thành phần chủ yếu là Lympho bào và Plasmocyte. Các hình lông của màng hoạt dịch tăng sinh và phì đại sẽ phát triển ăn sâu vào đầu xương phần dưới sụn khớp gây nên các thương tổn ở phần này. Cuối cùng, sau một thời gian tiến triển kéo dài, tổ chức xơ phát triển sẽ thay thế cho tổ chức viêm và dẫn đến tình trạng biến dạng và dính khớp. Do đó, có thể nói tổn thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất là nguyên nhân dẫn đến mọi tổn thương khác trong bệnh viêm khớp dạng thấp là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính của màng hoạt dịch khớp.

Điều trị viêm khớp dạng thấp

– Điều trị triệu chứng

bao gồm các thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid và glucocorticoid. Các thuốc này không có tác dụng bảo vệ cấu trúc của khớp.

+ Thuốc giảm đau: tùy mức độ đau của bệnh nhân mà chọn thuốc phù hợp

*Paracetamol: liều từ 1,5 – 3g/ngày, chia từ 3 – 4 lần/ngày.

*Tramadol

*Paracetamol + Codein hoặc + Tramadol hoặc + Dextropropoxyphene.

+ Thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs)

*Các NSAIDs có tác dụng như nhau, đáp ứng thay đổi tùy bệnh nhân. Cần lưu ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và chức năng thận.

*Các NSAIDs ức chế COX-2 không dùng trên bệnh nhân có tiền căn bệnh cơ tim thiếu áu và tai biến mạch máu não. Nguy cơ mắc các biến chứng tim mạch cũng xảy ra với các NSAIDs cổ điển nếu dùng kéo dài.

*Thận trọng khi dùng ở những bệnh nhân lớn tuổi vì độc tính của thuốc trên hệ tiêu hoá, thận và tim mạch.

*Không dùng chung với thuốc kháng vitamin K.

– Glucocorticoid

Dùng đường truyền tĩnh mạch hoặc đường uống, chỉ dùng nhóm prednisone, prednisolone hoặc methylprednisolone.

*Liều thấp: Prednisone <7,5 mg/ngày

* Liều trung bình: Prednisone từ 7,5 – 30 mg/ngày.

* Liều cao: Prednisone>30mg/ngày.

Điều trị với glucocorticoid gây tăng các nguy cơ vữa xơ động mạch, loãng xương, suy tuyến thượng thận, teo cơ, tăng nguy cơ biến chứng trên đường tiêu hoá trên khi dùng phối hợp với NSAIDs. Bản thân bệnh nhân mắc bệnh VKDT đã có sẵn nguy cơ mắc bệnh loãng xương và bệnh tim mạch. Vì vậy, cần chú ý tầm soát và quản lý thích hợp khi mắc các bệnh này.

Không có một quy trình chung khi cần giảm liều glucocorticoid cũng như việc cai thuốc là rất khó khăn. Vì vậy, cần chỉ định sử dụng thuốc đường toàn thân trong thời gian ngắn nhất và ở liều thấp nhất có thể mà bệnh nhân đáp ứng được.

Chỉ định tiêm corticoid tại khớp khi còn 1-2 khớp không đáp ứng với điều trị.

– Điều trị căn bản

Gồm các thuốc có tác dụng thay đổi diễn tiến của bệnh (DMARDs: Didease – Modifying Anti- Rheumatic Drugs).

+ DMARDs cổ điển:

Thường bắt đầu có tác dụng sau 8-12 tuần.

*Methotrexate (MTX)2,5 mg: là thuốc được lựa chọn đầu tay. Liều dùng tối đa là 0,3 mg/kg. Liều trung bình: 10 mg uống 1 lần/ tuần. Acid folic có thể dùng kèm theo với liều tương đương để làm giảm tác dụng phụ của thuốc. Cần tuân thủ nghiêm ngặt lộ trình theo dõi đáp ứng lâm sàng cũng như tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt trên hệ huyết học, thận, hô hấp, tiêu hoá và nguy cơ nhiễm trùng.

*Leflunomide: liều dùng uống 100mg/ngày x 3 ngày sau đó giảm liều còn 20 mg/ ngày.

*Sulfasalazine 500 mg: 1g x 2 lần/ngày.

*Hydroxychloroquin 400 mg 1v x2 lần/ngày.

+ DMARDS sinh học:

*Thuốcức chế cạnh tranh yếu tố hoại tử u (Anti-TNFa): Etanercept (Enbrel), Infliximab, Adalimunab.

*Thuốcứcchế tế bào T: Abatacept (Mabthera).

*Thuốc ức chế tế bào B: Rituximab.

*Thuốc ức chế Interleukine 1 (IL-1): Anakinra, Rilonacept.

*Thuốc ức chế thụ thể Interleukine 6 (IL-6): Tocilizumab (Actemra).

Không khuyến cáo dùng phối hợp các DMARDs sinh học với nhau. Thường dùng phối hợp DMARDs sinh học vớivới MTX. Hiện nay, ở Việt Nam chỉ mới lưu hành 3 DMARDs sinh học sau:

ETANERCEPT (Enbrel): 25 mg x 2 lần/tuần pha tiêm dưới da, liên tục trong 12 tuần. Thuốc ức chế cạnh tranh với TNF.

ABATACEPT (Mabthera): truyền tĩnh mạch 1.000mg 1 lần tuần x 2 tuần. Đánh giá lại sau 6 tháng – 1 năm trước khi quyết định điều trị nhắc lại. Thuốc ức chế hoạt hóa tế bào T.

TOCILIZUMAB (Actemra): 8 mg/kg, truyền tĩnh mạch 1 lần/ tháng. Actemralà thuốc kháng thụ thể IL-6.Điều trị liên tục từ 6-12 tháng tùy đáp ứng của bệnh nhân. Tocilizumab là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6), ở người là thành phần của phân nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG1. Tocilizumab gắn chuyên biệt với cả phần thụ thể gắn kết hòa tan và thụ thể gắn kết màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R

Entanercept một chất sinh học ức chế cạnh tranh với TNF

Etanercept là chất ức chế cạnh tranh với TNF bằng cách gắn kết với các thụ thể bề mặt tế bào của nó và do đó ức chế hoạt động sinh học của TNF. TNF và lymphotoxin là các cytokine tiền viêm gắn kết vào hai thụ thể chủ yếu trên bề mặt là thụ thể TNF 55 kilodalton (p55) và 75 kilodalton (p75). Cả hai tồn tại trong tự nhiên ở thể gắn kết với màng và thể hòa tan. Các thụ thể TNF dạng hòa tan được cho là có vai trò điều hòa hoạt động sinh học của TNF. TNF và lymphotoxin tồn tại chủ yếu như các đồng tam phân (homotrimers) với hoạt tính sinh học phụ thuộc vào mối liên kết chéo của các thụ thể TNF ở bề mặt tế bào. Các thụ thể nhị phân dạng hòa tan như etanercept thì có ái lực với TNF cao hơn các thụ thể đơn phân và được xem là có nhiều tiềm năng ức chế cạnh tranh hơn đối với sự gắn kết của TNF vào các thụ thể tế bào của chúng. Hơn nữa, việc sử dụng một vùng Fc globulin miễn dịch như là yếu tố hợp nhất trong cấu trúc của một thụ thể nhị phân làm cho thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn.

Nhiều khớp bệnh trong viêm khớp dạng thấp, viêm cứng khớp đốt sống và bệnh da trong mảng vảy nến (plaque psoriasis) được hoạt hóa bởi các phân tử tiền viêm được liên kết với một hệ thống kiểm soát bởi TNF. Cơ chế tác động của etanercept được cho là ức chế cạnh tranh không cho TNF gắn kết vào các thụ thể TNF ở màng tế bào (TNFR), ngăn ngừa đáp ứng tế bào trung gian TNF bằng cách bất hoạt TNF về mặt sinh học. Etanercept có thể cũng điều chỉnh các đáp ứng sinh học được kiểm soát bởi các dòng phân tử bổ sung (ví dụ: cytokines, các phân tử kết dính, hoặc men tiêu protein) được phát sinh hay điều khiển bởi TNF.

Dạng thuốc

Enbrel là biệt dược của entanercept được hãng dược phẩm Pfizer sản xuất dưới dạng bột pha tiêm 25 mg: khay 1 ống 25 mg bột + 1 ống 1 ml nước pha tiêm.

Cách bào chế

Enbrel (entanercept) là một protein hợp nhất của thụ thể p75 Fc đối với yếu tố hoại tử khối u ở người, được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA ở buồng trứng chuột đồng Trung Hoa (CHO). Etanercept là nhị phân tử của protein chimeric được thiết kế về mặt di truyền bằng cách hợp nhất các kết nối ngoại bào liên kết các domain của thụ thể 2 của yếu tố hoại tử khối u ở người (TNFR2/p75) với domain của IgG1 của người. Thành phần Fc này có chứa cầu nối ở vùng CH2 và CH3 nhưng không có vùng CH1 của IgG1. Etanercept chứa 934 amino acid và có phân tử lượng vào khoảng 150 kilodaltons. Hiệu lực được xác định bằng cách đo khả năng trung hòa của etanercept với sự ức chế phát triển qua trung gian TNF-alpha của tế bào A375. Hoạt tính đặc hiệu của etanercept là 1,7 x 10⁶ đơn vị/mg.

Enbrel thành phẩm được cung cấp dưới dạng bột đông khô màu trắng đã được tiệt trùng và không chứa chất bảo quản. Bột này để pha tiêm sau khi hòa với 1 ml nước vô trùng pha tiêm được cung cấp kèm theo. Sau khi hòa tan, dung dịch Enbrel trong suốt và không màu với pH là 7,4 ± 0,3. Mỗi ống chứa 1 liều đơn Enbrel 25mg etanercept, 40mg mannitol, 10mg đường sucrose và 1,2 mg tromethamine, thuốc được tiêm dưới da.

Dược lực

Yếu tố hoại tử u (TNF) là một cytokine chủ yếu trong quá trình viêm của viêm khớp dạng thấp. TNF cũng được thấy với hàm lượng cao trong hoạt dịch và những mảng vảy nến của bệnh nhân bị viêm khớp vảy nến và trong huyết thanh và mô hoạt dịch của bệnh nhân viêm cột sống dính khớp. Trong mảng vảy nến, sự thâm nhiễm bởi những tế bào viêm có chứa tế bào T làm tăng nồng độ TNF trong các tổn thương vảy nến so với các nồng độ khác ở những vùng da không liên quan. Etanercept là chất ức chế cạnh tranh của TNF bằng cách gắn kết với các thụ thể bề mặt tế bào của nó và do đó ức chế hoạt động sinh học của TNF. TNF và lymphotoxin là các cytokine tiền viêm gắn kết vào hai thụ thể chủ yếu trên bề mặt là thụ thể TNF 55 kilodalton (p55) và 75 kilodalton (p75). Cả hai tồn tại trong tự nhiên ở thể gắn kết với màng và thể hòa tan. Các thụ thể TNF dạng hòa tan được cho là có vai trò điều hòa hoạt động sinh học của TNF.

TNF và lymphotoxin tồn tại chủ yếu như các đồng tam phân (homotrimers) với hoạt tính sinh học phụ thuộc vào mối liên kết chéo của các thụ thể TNF ở bề mặt tế bào. Các thụ thể nhị phân dạng hòa tan như etanercept thì có hấp lực với TNF cao hơn các thụ thể đơn phân và được xem là có nhiều tiềm năng ức chế cạnh tranh hơn đối với sự gắn kết của TNF vào các thụ thể tế bào của chúng. Hơn nữa, việc sử dụng một vùng Fc globulin miễn dịch như là yếu tố hợp nhất trong cấu trúc của một thụ thể nhị phân làm cho thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn.

Cơ chế tác động

Nhiều khớp bệnh trong viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp và bệnh da trong mảng vảy nến (plaque psoriasis) được hoạt hóa bởi các phân tử tiền viêm được liên kết với một hệ thống kiểm soát bởi TNF. Cơ chế tác động của etanercept được cho là ức chế cạnh tranh không cho TNF gắn kết vào các thụ thể TNF ở màng tế bào (TNFR), ngăn ngừa đáp ứng tế bào qua trung gian TNF bằng cách bất hoạt TNF về mặt sinh học. Etanercept có thể cũng điều chỉnh các đáp ứng sinh học được kiểm soát bởi các dòng phân tử bổ sung (ví dụ: cytokines, các phân tử kết dính, hoặc men tiêu protein) được phát sinh hay điều khiển bởi TNF.

Dược động học

Etanercept được hấp thu chậm từ nơi tiêm, đạt đến nồng độ cực đại vào khoảng 48 giờ sau khi tiêm liều đơn. Độ khả dụng tuyệt đối là 76%. Với liều hai lần/tuần dự kiến nồng độ ổn định cao gấp hai nồng độ ổn định tối đa trung bình trong huyết thanh quan sát được ở những đối tượng khỏe mạnh tình nguyện là 1.65 ± 0.66 mcg/ml, và diện tích dưới đường cong là 235 ± 96.6 mcg*hr/ml. Tỉ lệ liều chưa được tính toán một cách chính thức nhưng không có sự bão hòa rõ rệt của độ thanh thải trong phạm vi liều sử dụng.

Mặc dù có sự loại thải của chất phóng xạ trong nước tiểu sau khi tiêm etanercept có gắn chất phóng xạ đánh dấu vào bệnh nhân và những người tình nguyện, không phát hiện thấy tăng nồng độ etanercept ở những bệnh nhân bị suy thận hay suy gan cấp. Không cần thay đổi liều cho những người bị suy thận hay suy gan. Không có sự khác biệt về dược động học giữa hai giới nam và nữ.

Methotrexate không có tác động trên dược động học của etanercept. Tác động của Enbrel trên dược động học người của methotrexate chưa được nghiên cứu.

Ảnh hưởng của tuổi

Tác động của tuổi tác đã được nghiên cứu trong phân tích dược động học của các nồng độ etanercept huyết thanh. Độ thanh thải và thể tích ước lượng ở những bệnh nhân tuổi từ 65 đến 87 thì tương đương với những kết quả ở những bệnh nhân dưới 65 tuổi.

Sự phỏng định về liều lượng cho thấy là trong khi trẻ lớn (10 – 17 tuổi) cho nồng độ trong huyết thanh gần với mức người lớn, thì trẻ nhỏ sẽ có nồng độ thấp hơn đáng kể.

An toàn tiền lâm sàng

Trong những nghiên cứu về độc tính với Enbrel, không có bằng chứng về độc tính trên cơ quan làm bia hoặc hạn chế về liều lượng. Trong một số nghiên cứu in vitro và in vivo Enbrel được xem như là không có độc tính về mặt di truyền. Các nghiên cứu về tính sinh ung thư, và đánh giá chuẩn về khả năng sinh sản và độc tính sau khi sinh chưa được thực hiện với Enbrel do sự phát sinh của kháng thể trung hòa trên loài gậm nhấm.

Enbrel không gây chết hay có những dấu hiệu rõ nét về ngộ độc ở chuột cống hoặc chuột nhắt sau khi tiêm dưới da liều đơn 2000mg/kg hoặc tiêm tĩnh mạch một liều đơn 1000mg/kg. Enbrel không gây ra hạn chế về liều hoặc độc tính trên các cơ quan làm bia trên khi sau khi tiêm dưới da 2 lần mỗi tuần trong 4-26 tuần liên tiếp với liều 15mg/kg để có được nồng độ thuốc trong huyết thanh dựa trên AUC 27 lần cao hơn nồng độ đo trên người ở liều 25mg.

Chỉ định

– Viêm khớp dạng thấp: Điều trị các dấu hiệu, các triệu chứng và ngăn chặn sự thoái hóa cấu trúc ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp hoạt động từ vừa đến nặng. Enbrel có thể dùng phối hợp với methotrexate cho những bệnh nhân không có đáp ứng phù hợp với methotrexate đơn thuần.

– Viêm đa khớp mãn tính tiến triển ở trẻ em (bệnh nhi từ 4 đến 17 tuổi) không có đáp ứng thích hợp hoặc không dung nạp với methotrexate. Enbrel chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhi dưới 4 tuổi.

– Viêm khớp vảy nến: Enbrel được chỉ định trong giảm dấu hiệu và triệu chứng viêm khớp tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp vảy nến. Enbrel có thể được dùng phối hợp với methotrexate cho những bệnh nhân không đáp ứng với methotrexate đơn trị.

– Viêm cột sống dính khớp: Điều trị dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp tiến triển ở bệnh nhân trưởng thành không có đáp ứng với trị liệu thông thường.

– Vảy nến thể mảng: Điều trị cho bệnh nhân mảng vảy nến từ vừa đến nặng không đáp ứng hoặc có chống chỉ định hoặc không dung nạp với các trị liệu hệ thống có cyclosporine, methotrexate hoặc PUVA.

Chống chỉ định

– Nhạy cảm với hoạt chất chính hay với một trong các tá dược.

– Nhiễm trùng máu hoặc có nguy cơ nhiễm trùng máu.

– Không nên điều trị với Enbrel cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng tiến triển bao gồm nhiễm trùng cấp hoặc nhiễm trùng tại chỗ.

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng

– Nhiễm trùng.

– Điều trị cùng lúc Enbrel và Anakinra (Chất ức chế IL-1 dùng điều trị viêm khớp dạng thấp. Liều ban đầu: 1-2 mg/kg mỗi ngày, chia 1-2 lần; điều chỉnh liều ở 0,5-1mg/kg khi cần thiết. Liều duy trì thông thường: 3-4 mg/kg mỗi ngày (tối đa: 8 mg/kg mỗi ngày) làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nặng và giảm bạch cầu trung tính.

– Phản ứng dị ứng đã được báo cáo rộng rãi. Các phản ứng này bao gồm phù mạch và mề đay, các phản ứng trầm trọng đã xảy ra. Có thể có phản ứng dị ứng nghiêm trọng hay sốc phản vệ.

– Ức chế miễn dịch: làm tăng khả năng bị nhiễm khuẩn.

– Bệnh ác tính: đã ghi nhận các báo cáo về bệnh ác tính (bao gồm u ác tính ở vú và phổi và u hạch) trong giai đoạn sau khi đưa thuốc ra thị trường. Tuy nhiên, tần suất xảy ra hiếm.

– Tiêm chủng: không nên tiêm vắc xin sống cùng lúc với điều trị Enbrel.

– Hình thành kháng thể tự miễn. Điều trị với Enbrel có thể hình thành kháng thể tự miễn.

– Các phản ứng huyết học: Đã có báo cáo về những trường hợp hiếm xảy ra giảm tế bào máu toàn phần và trường hợp rất hiếm bị thiếu máu giảm sản khi điều trị với Enbrel.

– Các rối loạn ở hệ thần kinh trung ương: Có rất hiếm báo cáo về rối loạn mất myelin ở hệ thần kinh trung ương ở những bệnh nhân điều trị với Enbrel.

– Suy tim sung huyết tim. Nên thận trọng khi sử dụng Enbrel cho những bệnh nhân suy tim sung huyết.

– Bệnh u hạt Wegener’s. Enbrel không có hiệu quả trong điều trị bệnh u hạt Wegener’s. Tỉ lệ u ác tính không phải ở da thuộc các kiểu khác nhau cao hơn đáng kể trong nhóm bệnh nhân điều trị với Enbrel so với nhóm chứng. Vì vậy Enbrel không được khuyến cáo sử dụng điều trị u hạt Wegener’s.

– Tương tác thuốc: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy có tương tác khi dùng Enbrel với glucocorticoids, salicylates (ngoại trừ sulfasalazine), các thuốc kháng viêm không có steroid (NSAIDs), thuốc giảm đau hoặc methotrexate.

– Sử dụng đồng thời Enbrel và anakinra làm tăng tỉ lệ và mức độ nặng của nhiễm khuẩn.

– Các nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng:

Rất thường gặp: Nhiễm trùng (bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản, viêm bàng quang, nhiễm trùng da).

Không thường gặp: nhiễm trùng nặng (bao gồm viêm phổi, cellulites, viêm tế bào, viêm khớp nhiễm trùng, nhiễm trùng máu).

Hiếm: Lao phổi.

– Các rối loạn trong hệ thống máu và bạch huyết:

Không thường gặp: Giảm tiểu cầu.

Hiếm gặp: Thiếu máu, chứng giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu.

Rất hiếm: Thiếu máu bất sản.

– Các rối loạn hệ thống miễn dịch:

Thường gặp: Phản ứng dị ứng, hình thành tự kháng thể tự miễn.

Hiếm: Dị ứng nghiêm trọng/phản ứng phản vệ (gồm phù mạch, co thắt phế quản).

– Rối loạn hệ thống thần kinh:

Hiếm: Co giật.

Mất myelin ở hệ thần kinh trung ương do đa xơ hóa hoặc các tình trạng mất myelin khu trú như là viêm dây thần kinh ở mắt và viêm thần kinh thị và viêm tủy cắt ngang.

– Các rối loạn gan mật. Hiếm: Tăng men gan.

– Các rối loạn da và mô dưới da:

Thường gặp: Ngứa.

Ít gặp: Phù mạch, mề đay, ban.

Hiếm: Viêm mạch ở da (bao gồm viêm mạch leukocytolastic).

– Các rối loạn ở hệ cơ xương, mô liên kết và xương:

Hiếm gặp: Hồng ban lupus dưới da bán cấp tính, hội chứng giống luus.

– Các rối loạn thông thường và tình trạng tại vị trí tiêm:

Rất thường gặp: Các phản ứng tại vị trí tiêm (bao gồm chảy máu, vết bầm, ban đỏ, ngứa, đau, sưng).

Thường gặp: Sốt.

– Các rối loạn tim: Đã có những báo cáo về tình trạng xấu đi của suy tim sung huyết.

Liều lượng

– Bệnh nhân trưởng thành (18-64 tuổi):

+ Viêm khớp dạng thấp:

Liều khuyến cáo là 25 mg Enbrel hai lần/tuần, tiêm dưới da. Có thể thay bằng 50 mg một lần/tuần (như tiêm hai mũi 25 mg gần như cùng lúc) cho thấy có hiệu quả và an toàn.

+ Viêm khớp vảy nến và viêm cột sống dính khớp: Liều khuyến cáo là 25 mg Enbrel hai lần/tuần hoặc 50 mg một lần/tuần.

+ Vảy nến thể mảng:

Liều khuyến cáo là 25 mg hai lần/tuần. Liều 50 mg hai lần/tuần trong 12 tuần tiếp theo, nếu cần thiết có thể xen kẽ với liều 25 mg hai lần/tuần. Điều trị với Enbrel nên liên tục đến khi thuyên giảm cho đến 24 tuần. Nên ngưng thuốc ở những bệnh nhân không có đáp ứng sau 12 tuần điều trị.

Nếu có chỉ định tái điều trị với Enbrel nên tuân thủ hướng dẫn điều trị trên. Liều dùng là 25 mg hai lần/tuần.

– Bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 tuổi):

Không cần điều chỉnh liều. Cách sử dụng và chích thuốc giống như đối với bệnh nhân trưởng thành từ 18-64 tuổi.

– Trẻ em và thiếu niên (≥ 4 đến < 18 tuổi):

0.4 mg/kg (tối đa là 25 mg cho mỗi liều) sau khi pha 25 mg Enbrel trong 1mL nước để pha tiêm, tiêm dưới da 2 lần/tuần với khoảng cách 3-4 ngày giữa các liều.

– Suy thận và suy gan: Không cần điều chỉnh liều

Cách dùng

Enbrel được tiêm dưới da và đùi, bụng hay chi trên. Thay đổi vị trí mỗi lần tiêm và cách vị trí cũ ít nhất là 3 cm. Không tiêm vào những vùng da non, đau nhức, bầm máu, đỏ hoặc cứng.

Nếu Enbrel được tiêm bởi bệnh nhân hay thân nhân chăm sóc thì những đối tượng này phải được hướng dẫn về các pha bột với dung môi và kỹ thuật tiêm. Mũi tiêm đầu tiên nên được thực hiện dưới sự giám sát của một nhân viên y tế vững chuyên môn.

Cách pha Enbrel

Enbrel phải được dùng với sự hướng dẫn và giám sát của bác sĩ. Bệnh nhân có thể tự tiêm nếu được phép của bác sĩ khi đã được huấn luyện về kỹ thuật tiêm và có sự theo dõi của bác sĩ.

Enbrel nên được pha trong điều kiện vô trùng với 1mL nước pha tiêm đi kèm. Trong quá trình pha Enbrel, dung môi phải được cho thật chậm vào ống thuốc. Có thể sẽ tạo bọt. Để tránh quá nhiều bọt, không nên lắc hay khuấy động mạnh. Nên xoay tròn nhẹ ống thuốc trong khi hòa tan. Thông thường thì sự hòa tan của Enbrel diễn ra dưới 10 phút. Dung dịch phải trong suốt và không màu.

Trước khi tiêm nên quan sát kỹ dung dịch để tìm xem có những phần tử nhỏ hay có màu bẩn hay không. Không nên tiêm nếu có màu hoặc có vẩn hay có những phần tử nhỏ còn sót lại. Rút dung dịch vào ống tiêm, lấy ra càng nhiều dung dịch càng tốt. Một ít bọt hay bong bóng có thể còn lại trong ống thuốc. Thể tích cuối cùng trong ống tiêm vào khoảng 1 mL.

Không thêm các chất trung gian vào dung dịch Enbrel và cũng không nên pha Enbrel với bất kỳ dung môi nào khác. Không lọc dung dịch trong khi pha hay trước khi tiêm.

Vị trí tiêm bao gồm đùi, vùng bụng hay chi trên. Nên luân phiên thay đổi vị trí tiêm. Các mũi tiêm mới nên cách chỗ tiêm cũ ít nhất 3 cm và không bao giờ tiêm vào vùng da mông, bị thâm tím, đỏ hay cứng.

Tương kỵ

Do chưa có nghiên cứu về tương kỵ, không nên trộn lẫn dược phẩm này với các thuốc khác.

Quá liều

Không quan sát thấy độc tính liên quan đến liều trong quá trình nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Mức liều cao nhất được đánh giá là 32 mg/m² tiêm tĩnh mạch tiếp theo sau 16 mg/m² tiêm dưới da hai lần/tuần. Một bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã tự dùng thuốc đến liều 62 mg Enbrel tiêm dưới da hai lần/tuần trong 3 tuần mà không thấy có tác dụng phụ. Chưa có thuốc giải cho Enbrel.

Bảo quản

Trước khi pha tiêm, bột Enbrel phải được bảo quản ở tủ lạnh từ 2^oC đến 8^oC.
Không làm đông đá.

Sau khi pha tiêm dùng ngay lập tức. Độ ổn định lý hóa khi dùng đã được chứng minh là 48 giờ ở 2^o-8^oC.

Tài liệu tham khảo

1. Cytokine. https://vi.wikipedia.org/wiki/Cytokine

2. Stübgen JP. Tumor necrosis factor-alpha antagonists and neuropathy. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18041052 .

3. TNF. https://hoclai.wordpress.com/2013/07/10/tnf-alpha/

4. Vidal Việt Nam 2012.

Nguồn Hahoangkiem.com