Có gì mới trong hiểu biết về Cơ chế sinh bệnh và dự phòng bệnh gút – HHK

Cơ chế sinh bệnh và dự phòng bệnh gút

PGS.TS. Hà Hoàng Kiệm, BV 103

Hình 1. Hạt Tophy ở bệnh nhân gút.

Có nhiều nguyên nhân gây nên bệnh gút như bẩm sinh, di truyền (cơ địa), tăng acid uric máu thứ phát… Tuy nhiên, nguyên nhân hay gặp nhất ở bệnh gút là do yếu tố cơ địa (yếu tố di truyền) của mỗi người.

Khái niệm về bệnh gút

Bệnh gút xảy ra là do lắng đọng các tinh thể monosodium urat trong mô, hoặc trong dịch ngoại bào gây ra. Cơ chế sinh bệnh của gút là rối loạn chuyển hóa acid uric gây tăng acid uric máu, hay gặp ở nam nhiều hơn nữ (nam chiếm 90%, nữ chỉ gặp sau tuổi mãn kinh). Tuổi thường gặp là trên 40 tuổi. Bệnh có hai thể là gút cấp tính và gút mạn tính.

Thể cấp tính: Người bệnh có đợt viêm khớp cấp tính kéo dài 1 tuần tới 10 ngày rồi tự khỏi hoặc khỏi do dùng thuốc, giữa các đợt viêm khớp cấp người bệnh hoàn toàn bình thường không có triệu chứng gì. Cơn gút cấp là một cơn đau xảy ra đau đột ngột dữ dội ở khớp, đặc trưng nhất là khớp bàn ngón chân cái, nhưng cũng có thể ở các khớp khác ở chi như ngón chân, ngón tay, khớp gối, khớp vai. Khớp viêm biểu hiện đau, sưng, nóng, đỏ, thường kéo dài vài ngày đến một tuần, viêm giảm dần tự nhiên hoặc dưới tác dụng của thuốc. Cơn gút cấp hay tái phát, tần số tái phát tùy theo người có thể một vài tuần, một vài tháng, nhưng cũng có người 10 năm hoặc hơn mới tái phát kể từ cơn gút đầu tiên.

Thể mạn tính: Người bị bệnh gút, tình trạng viêm khớp kéo dài liên tục lúc tăng lúc giảm nhưng không khi nào hết viêm, trên nền của viêm khớp mạn có những đợt có cơn gút cấp hoặc người bị bệnh gút đã xuất hiện các hạt Tophy. Gút mạn thường xảy ra sau 10 năm kể từ đợt viêm khớp cấp tính đầu tiên. Đôi khi bệnh nhân phát hiện thấy hạt Tophy là triệu chứng đầu tiên mà không có những cơn gút cấp tính trước đó. Các khớp sưng đau kéo dài nhưng thường đau nhẹ hơn đợt cấp.

Cơ chế sinh bệnh của tăng acid uric máu

Quá trình chuyển hóa acid uric có thể tóm tắt như sau: Acid nhân được phân hủy để giải phóng ra purin, purin phân hủy giải phóng ra adenin và guanin, adenin chuyển thành hypoxanthin, hypoxanthin và guanin chuyển thành xanthin, xanthin tạo ta acid uric. Quá trình chuyển hóa này có sự tham gia của nhiều enzym.

Acid uric hình thành trong cơ thể từ ba nguồn: chuyển hóa các chất có nhân purin từ thức ăn, chuyển hóa các chất có nhân purin trong cơ thể (do phá hủy tế bào), tổng hợp purin từ con đường nội sinh. Acid uric hình thành và lưu hành trong máu, tổng lượng acid uric trong cơ thể khoảng 1000mg, hàng ngày có khoảng 650mg được tổng hợp mới và cũng khoảng ấy được đào thải qua thận. Nồng độ acid uric máu luôn được duy trì ở mức 5,0±1,0mg/dl ở nam và 4,0±1,0mg/dl ở nữ (tương đương <420μmol/l ở nam và <360μmol/l ở nữ). Khi nồng độ acid uric trong máu tăng cao (>7mg/dl) và tổng lượng acid uric trong cơ thể tăng thì sẽ hình thành tinh thể monosodium urat và lắng đọng ở các mô đặc biệt trong dịch khớp và gây ra bệnh gút. Tăng acid uric máu có thể do ba nhóm nguyên nhân là tăng tổng hợp, giảm bài xuất qua thận hoặc phối hợp cả hai nguyên nhân trên.

Hình 2. Cấu trúc của phân tử acid uric và tinh thể acid uric hình que.

– Tăng tổng hợp acid uric có hai nguyên nhân:

+ Tăng acid uric máu tiên phát. Đây là yếu tố cơ địa có tính di truyền có thể do thiếu một phần hay toàn bộ enzym Hypoxanthin-Guanin phospho ribosyl transferase (HGPRT) hoặc tăng hoạt tính enzym Phosphoribosyl-Pyrophosphat synthetase (PRPP synthetase) hoặc không rõ nguyên nhân.

+ Tăng acid uric máu thứ phát do ăn quá nhiều thức ăn có purin (các loại thịt, cá, bia…), tăng phá hủy tế bào, bệnh dự trữ glucogen, bệnh cơ nặng, bệnh bạch cầu.

– Giảm bài tiết acid uric do:

+ Vượt quá khả năng bài tiết của thận.

+ Suy thận.

+ Sử dụng các chất gây ức chế bài tiết urat hoặc tăng hấp thu urat ở ống thận.

Cơ chế sinh bệnh của cơn gút cấp

Hình 3. Lắng đọng tinh thể urat ở dịch khớp

Có khoảng 20 -30% nam giới trên 40 tuổi có tăng acid uric máu, nhưng chỉ có khoảng 5% những người tăng acid uric máu xuất hiện bệnh gút. Như vậy để gây ra bệnh gút thì chỉ tăng acid uric máu chưa đủ mà acid uric cần được kết tinh thành tinh thể muối monosodium urat. Điều kiện để acid uric kết tinh thành tinh thể bao gồm:

+ Điều kiện về nồng độ: acid uric phải ở nồng độ bão hòa.

+ Điều kiện pH: pH acid làm giảm khả năng hòa tan, tăng kết tinh hình thành tinh thể, pH kiềm làm tăng khả năng hòa tan của acid uric.

+ Điều kiện nhiệt độ: nhiệt độ thấp làm giảm khả năng hòa tan, tăng kết tinh hình thành tinh thể, nhiệt độ cao làm tăng khả năng hòa tan của acid uric.

Hình 4.Triệu chứng ở khớp.

Như vậy khi acid uric tăng cao trong máu có thể đạt đến mức bão hòa sẽ làm hình thành các tinh thể muối urat. Khi chất dịch trong cơ thể nghiêng về môi trường acid và có nhiệt độ thấp sẽ làm tăng khả năng kết tinh của acid uric, khi chất dịch nghiêng về phía kiềm hoặc nhiệt độ cao thì khả năng hòa tan của acid uric tốt hơn làm giảm hình thành tinh thể urat.

Khi tinh thể monosodium urat hình thành trong dịch tổ chức, đặc biệt trong dịch khớp, bạch cầu và đại thực bào sẽ thực bào các tinh thể này, nhưng không tiêu hủy được tinh thể và đến lượt bạch cầu bị phá hủy giải phóng ra các enzym, các cytokin viêm gây ra cơn gút cấp được gọi là viêm khớp vi tinh thể.

Hiểu biết mới về bệnh sinh của cơn gút cấp

Nghiên cứu mới đây của nhóm nghiên cứu Rock ở Trường Y Khoa, Đại học Massachusetts của Hoa kỳ công bố trên Tạp chí nghiên cứu lâm sàng (The Journal of Clinical Investigation) năm 2006 số tháng 8, trang 2262–2271 của Hội nghiên cứu lâm sàng Hoa kỳ (the American Society for Clinical Investigation) đã chứng minh được tinh thể urat kích thích phản ứng viêm thông qua con đường khác với con đường mà vi sinh vật kích thích phản ứng viêm. Kết quả nghiên cứu cho thấy interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu của thụ thể IL-1R là MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 – myeloid differentiation primary response protein 88 ) là thành phần quyết định trong phản ứng viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể urat, chứ không phải qua các thụ thể Toll-like (Toll-like receptor – TLR), thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế miễn dịch tự nhiên.

Khi bị tác động bởi tinh thể urat, đại thực bào hoặc bạch cầu đơn nhân sẽ sản xuất ra IL-1ß, IL-1ß sẽ kích hoạt phản ứng viêm thông qua con đường phụ thuộc vào IL-1R/MyD88.

Cơ chế gây viêm của tinh thể urat hoàn toàn khác với cơ chế gây viêm của vi sinh vật.

Thông thường khi cơ thể tiếp nhận các vật lạ phát tín hiệu “nguy hiểm” thì hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể tiếp nhận các tín hiệu “nguy hiểm” này thông qua tác động lên thụ thể TLR. TLR là thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế miễn dịch tự nhiên.

Khác với cơ chế trên, thành phần quyết định trong phản ứng viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể urat chính có 3 yếu tốlà:

– Iinterleukin-1 (IL-1).

– Thụ thể interleukin-1 (IL-1R).

– Tín hiệu của thụ thể IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 – myeloid differentiation primary response protein 88 ).

Cấu trúc chủ yếu liên quan đến tín hiệu của thụ thể TLR và IL-1R là thụ thể Toll/IL-1 (TIR). TIR có thể tìm thấy ở khoang gian bào gần kề với tất cả các thụ thể TLR và IL-R. MyD88 là adaptor protein của thụ thể TIR.

Phản ứng viêm của gout được chia làm 2 giai đoạn:

– Giai đoạn 1 là giai đoạn sản xuất ra IL-1ß. Các đại thực bào hay bạch cầu đơn nhân tiến hành thực bào các tinh thể urat và kích hoạt NALP3. NALP3 sẽ hoạt hóa dạng tiền IL-1ß thành IL-1ß hoạt động. Giai đoạn này có thể không liên quan đến MyD88 và các thụ thể TLR. Tuy nhiên cũng không loại trừ khả năng các thụ thể TLR có thể có vai trò trong quá trình tổng hợp dạng tiền IL-1ß và quá trình thực bào.

– Giai đoạn 2 là tác động của IL-1ß. Khi có tín hiệu của IL-1ß, quá trình đáp ứng viêm được khởi động bởi sự hoạt hóa của thụ thể IL-1R và phức hợp TIR-MyD88 ở tế bào không có nguồn gốc tủy xương. Sự hoạt hóa này thúc đẩy quá trình sản sinh ra các chemokin và các chất trung gian gây viêm. Sự tăng sinh các chất này kích thích các dòng bạch cầu trung tính đến tại khớp bị viêm, khởi phát quá trình viêm và đồng thời các chất này lại quay lại kích thích sự sản sinh ra IL-1ß và làm phản ứng viêm thêm trầm trọng.

Hình 5. Tinh thể acid uric lắng đọng trong van hai lá của tim.

Hình 6. Các giai đoạn lâm sàng bệnh gút.

Yếu tố cơ địa (di truyền) là nguyên nhân hay gặp nhất trong bệnh gút

Lâm sàng có ba nhóm bệnh gút gồm:

– Bệnh gút bẩm sinh (bệnh Lesch – Nyhan) do thiếu enzym HGPRT nên nồng độ acid uric máu tăng cao ngay từ nhỏ, bệnh có biểu hiện toàn thân, ở thận, thần kinh và khớp. Đây là thể bệnh nặng nhưng rất hiếm gặp.

– Bệnh gút nguyên phát có liên quan với yếu tố di truyền (hay còn gọi là cơ địa), quá trình tổng hợp purin nội sinh tăng nhiều gây tăng acid uric máu. Đây là nguyên nhân hay gặp nhất của bệnh gút. Cơ địa được hiểu là đặc điểm cấu trúc giải phẫu và sinh lí‎ của một cá thể do bộ gen của cá thể đó quy định. Nếu nói người này có cơ địa bị bệnh gút thì có nghĩa là người đó có khả năng sản sinh acid uric máu nhiều hơn những người khác trong cùng điều kiện sống như nhau, có nghĩa là bản thân cấu trúc di truyền của họ có quá trình chuyển hoá acid uric không bình thường gây ra tăng acid uric máu. Người ta không thể làm thay đổi được cơ địa (cấu trúc di truyền của cá thể đó), nhưng thay đổi lối sống có thể làm cho người có cơ địa đó không bộc lộ ra bệnh. Chẳng hạn giảm ăn vào tối đa lượng thịt hoặc các thực phẩm có purin như rượu, bia, phủ tạng động vật (đồng nghĩa với giảm cung cấp nguyên liệu đầu vào cho một nhà máy) thì lượng acid uric được tổng hợp sẽ giảm (nghĩa là sản phẩm đầu ra sẽ giảm) mặc dù năng lực sản xuất của nhà máy là rất lớn. Để biết người nào đó có cơ địa tăng acid uric máu hay không có thể dựa vào một số yếu tố sau: trong gia đình có nhiều người cùng huyết thống có tăng acid uric máu hay đã có bệnh gút. Người bị tăng acid uric máu hoặc bị bệnh gút mà không tìm thấy các nguyên nhân gây bệnh gút thứ phát. Người thừa cân, béo phì.

– Bệnh gút thứ phát do nồng độ acid uric trong máu tăng cao kéo dài thứ phát do nhiều bệnh lí khác nhau như: Do tăng thoái giáng purin nội sinh (phá hủy nhiều tế bào): bệnh đa hồng cầu, bệnh bạch cầu mạn thể tủy, bệnh Hodgkin, sarcom hạch, đa u tủy xương hoặc dùng thuốc hủy tế bào trong điều trị ung thư; Do giảm thải acid uric qua thận: bệnh thận mạn, suy thận.

Dự phòng bệnh gút như thế nào?

Trong ba thể bệnh trên thì gút nguyên phát (yếu tố di truyền, cơ địa) là thể hay gặp nhất, gút thứ phát ít gặp, gút bẩm sinh rất hiếm gặp. Người có yếu tố di truyền, cơ địa tăng acid uric máu có thể không để xảy ra tăng acid uric máu hoặc nếu acid uric máu tăng thì không để xảy ra bệnh gút bằng cách thay đổi lối sống như:

– Hạn chế ăn, uống các thực phẩm có nhiều purin như thịt, cá, bia, rượu, phủ tạng động vật (lòng, gan, tim, cật).

– Hạn chế các thức ăn gây toan máu (các chất đạm, các chất có vị chua…) mà tăng cường ăn các thức ăn gây kiềm hóa máu (rau xanh, các thức uống có kiềm như nước soda).

– Tránh dùng các thuốc gây ức chế bài tiết hoặc tăng tái hấp thu acid uric ở ống thận.

– Mùa đông cần giữ ấm toàn thân, đi tất và găng tay đủ ấm.

– Khi bị thừa cân, béo phì cần tăng cường thể dục, giảm cân, duy trì cân nặng trong giới hạn bình thường (BMI từ 18-23,5 đối với người châu Á).

– Khi acid uric máu tăng cao cần dùng thuốc ức chế tổng hợp acid uric như allopurinol hoặc tăng đào thải acid uric qua thận như probenecid (thuốc tăng đào thải acid uric hiện ít dùng vì nguy cơ gây sỏi thận cao), dùng các thuốc gây kiềm hóa máu như bicarbonat để ngăn cản quá trình kết tinh của acid uric.

Với cách thay đổi lối sống như trên, những người có yếu tố cơ địa tăng acid uric, vẫn có thể không bị tăng acid uric máu, hoặc tăng acid uric máu nhưng không bị bệnh gút. Có thể hiểu đơn giản là năng lực sản xuất ra sản phẩm acid uric của nhà máy hóa chất này cao hơn nhiều so với các nhà máy hóa chất thông thường khác (cơ địa của người này là cơ địa tăng acid uric), nhưng nếu hạn chế cung cấp nguyên liệu cho nhà máy đó để sản phẩm đầu ra là acid uric chỉ bằng hoặc thấp hơn các nhà máy khác, và như thế thì tăng acid uric máu và bệnh gút không xảy ra mặc dù người đó có cơ địa bị bệnh gút.

Hình 7. Tiến triển của bệnh gút theo thời gian.

Nguồn Hahoangkiem.com